Но Промысел Божий святому Герману избрал другое ответственное и трудное дело, причем он должен был оставить уединение и тишину Волоколамского монастыря. Царь Иоанн Грозный завоевал Казанское царство и пожелал просветить этот край светом православия. Для этого блаженный Гурий, бывший игуменом в Волоколамской обители, был назначен архиепископом казанским, а святому Герману поручено было устроение обители в Свияжске, городе Казанской губернии, – чтобы эта обитель была рассадником веры христианской и благочестия в мусульманской стране. Святой Герман ревностно принялся за такое богоугодное дело. Очень скоро обитель была отстроена вместе с храмом во имя Успения Богоматери. Все свои силы и заботы св. Герман положил на распространение Христовой веры между язычниками и мусульманами. Все, услышав о святом подвижнике, приходили к нему, верующие и неверующие. Ко всем он обращал свое наставление, всех утешал, нуждающимся оказывал щедрую помощь, не различая христианина от язычника. Наученный от Максима Грека Божественным Писаниям, он был хорошим учителем и проповедником Христовой веры. Учил и наставлял к проповедничеству святой Герман и своих иноков, избирая из них более достойных. Благодаря неусыпным попечениям святителя, его обитель выполняла свое высокое назначение, была долго рассадником христианского просвещения в языческом крае.

Святой Герман был полезным и усердным помощником святителю Гурию в деле просвещения Казанского края светом Христовой веры. Архипастырь ценил труды и заслуги такого сподвижника, дарил его своей любовью и полным доверием. Святой Гурий доверил своему сподвижнику суд и управление не только Свияжской обителью, но и всеми церквами Свияжской области. Там вместе трудились во славу Божию святые Гурий и Герман в течении 8 лет.

5 декабря 1563 года святитель Гурий скончался. Собором был избран на архиепископскую кафедру св. Герман, который «пас церковь Божию три лета и восемь месяцев». В эти немногие годы управления он оставил по себе хорошую память своей деятельностью, неусыпными заботами о пастве и богоугодной, добродетельной жизнью. Когда московский митрополит Афанасий, по болезни тяжкой, отказался от управления, Иоанн Грозный вспомнил о святителе Германе, которого он знал, как строгого подвижника. Вызванный в Москву, по желанию царя, Герман отказывался от предлагаемой ему кафедры московского митрополита. Но своенравный царь приказал ему жить в покоях митрополита. Святой Герман, видя все ужасы, которые творятся злыми приспешниками царя мирному населению, и видя, как резко изменился характер царя, чувствуя на себе долг пастыря, обязанного в случае несправедливости поднимать свой голос в защиту пасомых, сказал Иоанну о той неправде, которая прикрывается его властью, и пытался вразумить его, говорил о необходимости покаяния, о будущих муках. Грозный царь не мог вынести обличений святителя и вышел от него с мрачным лицом. Опричники, которые чувствовали в св. Германе своего будущего обличителя, сделали все возможное, чтобы царь не назначил на московскую кафедру св. Германа. «Великий государь, – говорили они Иоанну, – не пристало тебе внимать бессмысленным речам твоего раба. Неужели ты хочешь попасть в неволю, худшую и более тяжкую той, в которой ты был столько лет у Сильвестра и Адашева»? Грозный послушался своих любимцев и приказал передать св. Герману свои царские слова: «Ты еще не возведен в митрополиты, а начинаешь уже стеснять свободу царскую». После сего святитель Герман пробыл в опале в Москве около двух лет. Два года и осиротевшая паства не видела св. Германа, к которому относилась с любовию и благоговейным уважением. Святитель Герман, по настоянию опричников, пребывал в заключении, где и скончался 6 ноября 1567 года. Кончина святого Германа покрыта тайной; тело его было погребено при церкви св. Николая, именуемого Мокрым. В 1592 году жители города Свияжска, услышав о чудесах и исцелениях, исходящих от святых мощей просветителя казанского края, просили у патриарха всероссийского Иова дозволения перенести мощи святителя в основанную им обитель. Просьба сия была исполнена, и мощи 25 сентября 1595 года уже были встречены благодарными и умиленными жителями Свияжска. После внесения в храм святой гробницы, разлилось благоухание и совершилось много знамений и чудесных исцелений, которыми Господь прославил Своего избранника.