Идеи, заложенные в ТБ-1, исчерпались полностью к концу 1920-х годов в ТБ-3. Казалось, на этом следовало остановиться, но Туполев пошел на дальнейшее развитие схемы ТБ-1, создав в 1933 году по образу и подобию шестимоторный бомбардировщик ТБ-4, и открыл тем самым регрессивную линию тяжелых машин.

Вопрос о дальнейшем повышении грузоподъемности самолетов (до 25 тонн) был поднят военными осенью 1929 года. Однако, спустя несколько месяцев, заказчик пришел к выводу, что это не реально, но вполне возможна постройка самолета грузоподъемностью десять тонн. В итоге в том же году военные заказали ЦАГИ тяжелый бомбардировщик ТБ-6 (АНТ-16).

Самолет создавался по образу и подобию ТБ-3, и самым «узким» местом проекта был выбор двигателей. К тому времени под руководством А.А. Микулина разрабатывался первый отечественный 1000-сильный мотор М-34, а в перспективе был и его вариант М-35 мощностью 1250 л.с. Его и взяли за основу проекта.

Военные хотели иметь бомбардировщик, способный не только поднимать 10-тонный груз, но и летать на расстояние 2000 км, правда, скорость при работе двигателей на номинальном режиме по расчетам не превышала 200 км/ч, а потолок – 5000 метров. Как и предшественник, он должен был эксплуатироваться с грунтовых аэродромов, для чего самолету требовалась полоса не более 300 метров.

Общее руководство проектом осуществлял Туполев. Бригада А.А. Архангельского проектировала фюзеляж, В.М. Петлякова – крыло, Н.С. Некрасова – оперение, Н.И. Петрова – шасси. И. и Е. Погосские разрабатывали силовую установку, а И.П. Толстых – вооружение.

Создание самолета началось в мае 1930-го и затянулось на три года. Столь длительный срок объясняется довольно просто – отсутствием моторов требуемой мощности. М-35, на который первоначально делалась ставка, существовал только на бумаге, а мощность М-34 не дотягивала до 1000 л.с. В итоге пришлось силовую установку ТБ-4 дополнить парой М-34, разместив их на фюзеляже. При этом один мотор был с тянущим, а другой – с толкающим винтом. Произошло это в декабре 1931 года. Безусловно, рассматривались и другие двигатели, даже обращались за помощью к итальянцам на фирму «Изотта-Фраскини». Но из этого ничего не вышло.

В январе 1931 года согласовали с заказчиком оборонительное вооружение: две 20-мм пушки (видимо, «Эрликон», поскольку иных не было) и пять установок под спарки пулеметов ПВ-1. В грузовом отсеке фюзеляжа требовалось расположить бомбодержатели для бомб калибром от 250 до 1000 кг, под крылом – для 2000 кг бомб. Тогда же уточнили и состав экипажа – двенадцать человек.

Для балансировки столь огромного самолета требовалось и оперение большой площади, при этом усилия на руле высоты становились чрезмерными, не помогали даже полиспасты, впервые примененные в отечественном самолетостроении на ТБ-3. Выход нашли, сделав стабилизатор переставным, для чего использовали электропривод. Это позволило не только снизить усилия на штурвале до приемлемых для человека, но и облегчить машину за счет горизонтального оперения меньшей площади и отказа от механической проводки к нему.

Для общения членов экипажа предусмотрели телефонную связь.

Согласно эскизному проекту нормальный полетный вес шестимоторного варианта самолета достигал 31 тонны, а перегрузочный – 37. При этом его скорость не превышала 208 км/ч (крейсерская – 160 км/ч). Практический потолок – 3400 метров, а дальность – 1600 км/ч.

Поскольку производственные площади предприятия не позволяли в помещении завершить окончательную сборку гиганта, то стыковку его агрегатов в феврале 1933 года начали на Центральном аэродроме столицы. На это ушло почти пять месяцев, и лишь 3 июля экипаж М.М. Громова выполнил на нем первый полет.