С первого же захода Эфрос поступил в студию при Театре имени Моссовета. Но его актерство длилось недолго. Еще будучи студентом, он играл небольшие роли в театре, однако большого удовлетворения от этого не получал. Он вдруг ясно осознал, что актер из него никудышный. По его же словам: «Я был артистом маленьким, плохим и почувствовал, что этим заниматься мне глупо – не из-за внутренних данных, а из-за внешних…» В итоге Эфрос ушел из актеров и в 1944 году поступил на режиссерский факультет ГИТИСа, на курс Николая Петрова и Марии Кнебель. Как напишут позднее биографы Эфроса: «Выбор курса и мастера оказался для Эфроса счастливым: Кнебель, замечательный педагог и прямая ученица К. С. Станиславского, смогла передать молодому режиссеру тонкое понимание психологического театра. Эфрос на всю жизнь остался последователем искусства „переживания“, творчески перерабатывая и развивая систему Станиславского и его методы работы с актером».

В 1950 году Эфрос с блеском закончил институт. Его дипломной работой стал спектакль «Прага остается моею» по тюремным дневникам чехословацкого коммуниста Юлиуса Фучика. Однако в Москве Эфроса не оставили и отправили поднимать периферию: назначили режиссером в Рязанский драмтеатр. Там он поставил несколько спектаклей. И хотя большого успеха они не имели, однако позволили молодому режиссеру набраться опыта и закрепиться в профессии. А затем его вернули в Москву. Это произошло в 1954 году благодаря педагогу Эфроса по ГИТИСу Марии Кнебель, которая стала режиссером Центрального детского театра. Еще будучи студентом, Эфрос был любимчиком Кнебель, и теперь она сделала то, что не смогла осуществить в 50-м, – сделала его столичным режиссером. Эфрос своего педагога не подвел: дебютировал настолько ярко, что о нем тут же заговорила вся московская театральная богема. Дебютом Эфроса стал спектакль по пьесе Виктора Розова «В добрый час!», где главную роль играл Олег Ефремов.

Успех Эфроса стал поводом к назначению его главным режиссером ЦДТ. Именно при нем этот театр обрел второе дыхание и вернул себе былую славу, которая была у него в первые послевоенные годы. До Эфроса ЦДТ плелся в хвосте театрального процесса, не балуя зрителя спектаклями-открытиями. Впрочем, тогда в таком же положении находилось большинство советских театров, вынужденных ставить на своих сценах малохудожественные постановки, где истинные реалии жизни почти не отображались. Но после смерти Сталина, с наступлением так называемой «оттепели» (первым это выражение ввел Илья Эренбург), в искусство вернулось живое биение времени. И одним из ярких выразителей этого процесса в театре стал именно Эфрос. Благодаря ему ЦДТ перестал быть исключительно детским театром и привлек к себе внимание взрослой аудитории. Отныне билеты в этот театр в кассах брались с боем. Но главные аншлаги собирали постановки самого Эфроса, особенно пьесы В. Розова, коих он поставил за восемь лет четыре: «В добрый час!» (1955), «В поисках радости» (1957), «Неравный бой» (1960), «Перед ужином» (1962).

К началу 60-х Эфрос уже считался одним из ведущих театральных режиссеров страны. Причем слава у него была из разряда особенных. И если Олег Ефремов в «Современнике» или Юрий Любимов в Театре на Таганке каждой своей постановкой буквально «взрывали» общественность, то Эфрос предпочитал славу негромкую, неэпатажную. Но от этого любовь и уважение к нему со стороны коллег была не меньшей, чем к режиссерам из разряда эпатажных. По мнению Т. Шабалиной:

«Творческий авторитет Эфроса был чрезвычайно велик в среде профессионалов – актеров, режиссеров, критиков, драматургов. Нет, спектакли Эфроса, несомненно, пользовались и зрительским успехом, их любили и с удовольствием смотрели. Но в полной мере оценить всю глубину и новаторство „негромкой“ режиссуры Эфроса могли именно профессионалы, хорошо знающие театр изнутри. Показательно, что практически все актеры, работавшие на сценической площадке с Эфросом, вспоминали об этом как о настоящем счастье. Наверное, это самый высший уровень признания – стать не просто легендарным режиссером уже при жизни, но стать легендой для своих коллег, как правило, не слишком склонных к восторженным публичным оценкам».