Новый взлет карьеры Лопухина начинается с восшествием на престол Александра I. В 1801 г. император возводит его в действительные камергеры и назначает членом Государственного совета. С 1803 по 1810 г. Лопухин занимает посты министра юстиции и генерал-прокурора, одновременно возглавляя комиссию по кодификации законодательства, на которую молодой император возлагал большие надежды. Там ему пришлось сотрудничать с М.М. Сперанским, внесшим большой вклад в работу комиссии в качестве товарища министра. Поскольку министр юстиции числился на хорошем счету у императора и к тому же имел опыт непосредственного руководства как петербургской полицией, так и упраздненной к тому времени Тайной экспедицией при Сенате, то неудивительно, что именно ему Александр I поручает возглавить Комитет для рассмотрения дел по преступлениям, клонящимся к нарушению общего спокойствия – Комитет общей безопасности, – учрежденный царским указом от 13 января 1807 г. Значение этого межведомственного органа государственной безопасности в преддверии надвигающейся смертельной схватки с Наполеоном было исключительно велико, и пост его главы император мог доверить только преданному ему человеку. В связи с образованием Министерства полиции Комитет общей безопасности с 1810 г. во многом теряет свое значение, и его руководитель получает новые назначения в рамках Государственного совета.

С 1810 по 1816 г. Лопухин является председателем Департамента гражданских и духовных дел, с 1812 г. возглавляет Департамент законов, в 1812–1816 гг. руководит Департаментом экономии Государственного совета. За свою деятельность на этих постах в 1814 г. он получает чин действительного тайного советника первого класса, что приравнивалось к воинскому чину генерал-фельдмаршала (как отмечают специалисты, за все время существования Российской империи этот высокий чин носило немногим более 10 человек). С 1816 г. и до конца жизни Лопухин является председателем Государственного совета и Комитета министров, сосредоточивая в своих руках почти все нити управления Российской империей. За полвека службы светлейший князь Лопухин был удостоен орденов Св. Владимира 3-й и 2-й степеней, Св. Андрея Первозванного, Св. Иоанна Иерусалимского, Св. Анны 1-й степени.

Последнее важное поручение, которое было возложено на него уже новым императором Николаем I в 1826 г., заключалось в том, что Лопухину было доверено председательствование в Верховном уголовном суде по делу о восстании декабристов. Следует отметить, что в числе последних оказался и его единственный сын Павел Он участвовал в Отечественной войне 1812 г., в 1818 г. стал одним из основателей «Союза благоденствия». Когда этот «Союз» распался, вступил в тайное Северное общество и принял участие в попытке свержения самодержавия. Император Николай I лично допросил Павла Лопухина. Когда тот откровенно рассказал монарху о своем участии в тайных обществах, император в знак признания заслуг его отца «высочайше освободил» молодого Лопухина от всякой ответственности. Историк и писатель того времени Модест Корф, характеризуя личность бывшего генерал-прокурора Сената, отмечал его всегдашнюю приспособляемость к духу эпохи: «При Екатерине требовали, чтобы каждый исправно делал свое дело, и он был прекрасным губернатором; при Павле потребовали от него иных услуг, и он – пожертвовал и женою своею, и дочерью (если дочь была фавориткой самого императора, то жена – любовницей князя Г. Гагарина. — Прим. авт.); наконец, при Александре потребовали, чтобы он ничего не делал, и он в точности исполнял и эту высочайшую волю».