Воспользовавшись походом султана на мамелюков в Египет, Сефевиды освободили свою территорию, захваченную турками, снова подчинили себе Ширван и вторглись в Грузию, разоряя всё на своем пути. Был взят и Дербент, правителем которого объявили зятя иранского шаха Музафар-султана.

В 1533 г. турецкий султан Сулейман Кануни (1522–1560), заключив мир с Австрией, вновь начал военные действия на востоке. В 1533–1535 гг. турецкие войска под фактическим командованием великого визиря Ибрагима-паши Паргалы трижды вторгаются в Южный Азербайджан и занимают Тебриз, в 1534 г. захватывают Багдад. Затем ими оккупируется весь Ирак, за исключением Басры (которая занимается турками в 1546 г.). Таким образом, османы получают контроль над торговыми путями, соединяющими Средиземноморский регион с Персидским заливом.

В результате похода в Закавказье в 1536 г. турецкие войска присоединили часть Юго-Западной Грузии (Олти, Артвин и др.), в 1538 г. взяли город Ван в Южной Армении.

В свою очередь, армия шаха Тахмаспа I (1524–1576) в 1538 г. завоёвывает Ширван.

В 1548 г. турецкий султан принял Элькаса Мирзу – брата шаха Ирана. Одновременно османы, совершив дальний рейд в Иран, вновь заняли Азербайджан, взяли Тебриз, углубились в Иран до Кашана и Кума и захватили Исфахан. В том же году они вторглись в Восточную Армению, в 1549 г. – в Южную Грузию.

К 1552 г. персы взяли Эрзурум и даже угрожали Сирии.

Султан Сулейман II, закончив бои в Европе, перезимовал в Алеппо, а весной 1554 г. двинулся на персов. Турки легко вернули себе Эрзерум, заняли Нахичевань, затем переправились у Карса через Верхний Евфрат и начали опустошать территорию персов. Тахмас избегал решительных сражений, ограничиваясь мелкими нападениями на турецкие войска.

Турецкий историк Ибрагим Печеви, участвовавший во многих военных действиях, с гордостью описал варварства османов в Закавказье. Так, рассказывая о том, что в 1553 г. турецкие войска вошли в Шорагял (Ширак), Печеви отмечал, что «турецкая армия разрушила и опустошила селения, уничтожила и сровняла с землёй строения. В Ереване сады и виноградники были преданы огню, сровнялись с землёй… На 27‐й день войска достигли Нахичеванской равнины. В страхе перед победоносной армией города и сёла, дома и населённые места настолько обезлюдели, разрушились и превратились в обиталище сов и ворон, что очевидца охватывал ужас… Все сёла и посёлки, находящиеся на расстоянии 4–5‐дневного пути, поля и строения были настолько разрушены, что не осталось и следов жизни».

Сулейман Великолепный в конце концов понял, что удержать завоеванные земли ему будет не под силу. В результате осенью 1554 г. было заключено перемирие, а 29 мая 1555 г. турки и персы в городе Амасия заключили мир, по которому Ирак отходил к Турции. Согласно ему, Западное Закавказье отошло к Турции, а Восточное – к Персии. Граница проходила примерно в 100 км от Тбилиси и в 150–180 км западнее Тебриза и на юге заканчивалась восточнее Басры на берегу Персидского залива.

Крепость Карс должна была быть срыта, а её окрестности опустошены. Область вокруг Карса объявлена нейтральной.

В 1559 г. принц Баязид, сын Сулеймана Великолепного, бежал в Персию с четырьмя сыновьями и небольшой, но боеспособной армией. Он искал убежище при дворе персидского шаха Тахмаспа. Здесь Баязид был сначала принят с королевскими почестями и дарами, полагающимися османскому принцу. На это Баязид ответил шаху подарками, которые включали 50 туркменских скакунов в богатой сбруе и восхитившую персов демонстрацию верховой езды его кавалеристов.