В годы правления Дмитрия Ивановича активизируется борьба с Золотой Ордой. Переживавшая феодальную раздробленность, Орда была ослаблена. Для поддержания своей власти над Русью монголо-татары почти ежегодно совершали карательные походы на русские земли. В 1365 г. ордынский хан Тагай сжег Рязань. Когда он возвращался с пленными и награбленным добром в Орду, рязанцы разбили в степи его отряд. В 1370 г. Орда снова напала на Рязанское княжество и угрожала Москве. Однако Дмитрий Иванович и его двоюродный брат князь Владимир Андреевич Серпуховской все лето стояли с войском на Оке и не пустили татар к Москве. В 1374 г. Москва, сознавая свое возросшую мощь, прекратила выплату дани Орде. В 1377 г. ордынский царевич Арапша (Араб-шах), о котором в русских летописях сказано: «свиреп зело и ратник великий», разгромил московские и нижегородские полки на реке Пьяне. В 1378 г. фактический правитель Золотой Орды темник Мамай послал мурзу Бегича с несколькими туменами (тумен – монголо-татарская войсковая единица численностью 10 тыс. воинов) на Русь. Московское войско во главе с Дмитрием Ивановичем выступило навстречу и в начале августа разгромило татар на реке Воже. При этом Бегич погиб, татары бежали, бросив обоз. В 1380 г. темник Мамай, захвативший после нескольких лет междоусобной борьбы власть в Орде, попытался восстановить пошатнувшееся господство Золотой Орды над русскими землями. Заключив союз с могущественным литовским князем Ягайло и собрав огромное войско, Мамай повел его на Русь. 8 сентября 1380 г. на поле Куликовском у впадения реки Непрядвы в Дон произошла знаменитая Куликовская битва. Вместе с московским войском в битве участвовали полки из большинства русских земель, кроме Рязани, Твери, Новгорода и суздальско-нижегородского княжества. На стороне Дмитрия выступили даже отряды из ряда княжеств Западной Руси. Мамай же оказался без союзников. В результате битвы войско Мамая перестало существовать, сам он бежал в Крым и был убит в г. Кафе (Феодосия).
Историческое значение Куликовской битвы трудно переоценить. Это была не просто победа над Золотой Ордой, – это был акт первого национального единения русских, развенчавший миф о непобедимости татар. Неизмеримо возросло политическое значение Москвы как центра объединения русских земель. За проявленный полководческий талант Дмитрий был прозван Донским.
Тем не менее, зависимость Руси от Орды продолжалась еще столетие. В 1382 г. новый хан Золотой Орды Тохтамыш неожиданно подступил к Москве. Дмитрий Донской спешно выехал на север собирать новую рать. Москва осталась без прикрытия. Несмотря на героическое сопротивление горожан («черных людей»), некоторые бояре пошли на предательство и открыли городские ворота Тохтамышу. Город был сожжен. Москва была вынуждена возобновить уплату дани, хотя и в меньших размерах.
Сын Дмитрия Донского князь Василий (1389–1425) получил великокняжеский престол уже без согласия Золотой Орды. Он присоединил к Москве Нижегородское княжество, Муром, Мещеру, Тарусу, Малую Пермь (земли по реке Вычегде) и др.
Василий Дмитриевич в своей борьбе с Ордой пытался опереться на поддержку литовского князя Витовта. Но этот союз расстроился из-за враждебной по отношению к Руси политики Литвы. В 1395 г. литовцы захватили Смоленск и всю смоленскую землю, разорили Рязанское княжество, укрепились на Верхней Оке. Лишь усиление ордынской опасности помогло позже восстановить союз Руси с Литвой.
В 1408 г. над Русью нависла новая угроза: из Орды походом на русские земли двинулся хан Едигей. Он разгромил Серпухов, Дмитров, Ростов, Переяславль, Нижний Новгород. Москву хан взять не смог, но получил от нее денежный выкуп и поспешил обратно в Орду, где разгорелась очередная смута.