Являясь взаимовыгодными, торговые контакты между московитами и османами продолжались до 1552 года, когда всего через пять лет после своей коронации Иван захватил Казанское ханство на реке

Волге, а еще через четыре года завоевал Астраханское ханство, столица которого находилась в дельте Волги, на северо-западном берегу Каспийского моря. Московские князи давно вмешивались в политику Казани и Астрахани, но именно Иван IV сумел завоевать эти ханства, в обоих случаях поддерживая одну из противоборствующих местных группировок. Тем, кого они завоевывали, турки позволяли сохранять свои религиозные обычаи (хотя и в рамках определенных ограничений) и только со временем полностью вводили свою систему управления. Политика московитов в отношении первых аннексированных ими нехристианских и неславянских земель была бескомпромиссной, так как войти в состав Московии помимо всего прочего означало принятие православного христианства. Однако попытки принудительной христианизации своих новых мусульманских подданных встречали сопротивление местных жителей. Иногда московским миссионерам приходилось идти навстречу жалобам, исходившим из Османской империи и Крымского ханства, где были недовольны тем, что они подрывают веру мусульман.

Союз кавказской провинции Ширван с Османской империей, который был заключен в конце 40-х годов XVI века и просуществовал до 1551 года, когда шах Тахмасп снова оккупировал эту провинцию, заставил турок задуматься о глобальной стратегии на всем Кавказе, а завоевание московитами Казани и Астрахани стало первым явным признаком того, что интересы Османской империи и Московии не всегда совпадают. То что Астрахань оказалась в руках московитов, бросало тень на престиж Османской империи, так как это лишало защиты султана маршрут, проходивший через Астрахань, по которому суннитские паломники из Центральной Азии совершали переход к одному из черноморских портов, откуда продолжали свой путь на юг, в направлении Мекки. Чтобы противостоять угрозам османскому влиянию, которые уже стали появляться на этих рубежах, верфь в расположенном на малоазиатском побережье Черного моря Синопе увеличила количество строившихся на ней военных галер.

После первых лет царствования, у Сулеймана осталось пять сыновей: Мустафа, которого ему родила наложница Махидевран, а также Мехмед, Селим, Баязид и Джихангир, которых произвела на свет Хюррем Султан. Мехмед был старшим сыном Хюррем и считался современниками любимцем своего отца, но в!543 году он преждевременно умер от оспы. В нарушение обычаев он был похоронен в Стамбуле, а не в Бурсе, которая обычно становилась для принцев местом упокоения. Его гробница находится в саду храмового комплекса Шехзаде, построенного Сулейманом в память о сыне. Это был самый первый важный заказ, который доверили Синану, великому турецкому архитектору XVI века. В более поздние годы царствования Сулеймана набор архитектурных и декоративных приемов, с которым экспериментировал Синаи, стал более ограниченным.

В 1553 году был казнен старший сын Сулеймана, принц Мустафа, в то время ему было уже под сорок. Первым султаном, казнившим своего взрослого сына, был правивший в конце XIV столетия Мурад I, который добился, чтобы непокорного Савджи предали смерти. Официальной причиной казни Мустафы было объявлено то, что он планировал узурпировать трон, но, как и в случае с казнью султанского фаворита, Ибрагима-паши, вина была возложена на Хюррем Султан, ее подозревали в коварстве по отношению к своему зятю и союзнику, великому визирю Рустем-паше. Нетрудно представить себе, как Хюррем Султан пускается во все тяжкие, чтобы сделать своего собственного сына наследником трона отца и, возможно, способствует тому, чтобы стареющий султан заподозрил Мустафу, который был весьма популярной фигурой, в том, что тот хочет заставить его покинуть трон, как это сделал отец Сулеймана, Селим I с дедом Сулеймана, Баязидом II. После случившейся несколькими годами ранее смерти принца Мехмеда регулярная армия действительно считала необходимым удалить Сулеймана от дел и изолировать его в находившейся южнее Эдирне резиденции Дидимотихон, по прямой аналогии с тем, как это случилось с Баязидом II. Независимо от того, какими были подлинные намерения Мустафы, Сулейман смог осуществить скорую расправу над ним без каких-либо угрызений совести, так как у него были другие сыновья, ни один из которых не обладал явным правом наследования трона. Мустафа был погребен в Бурсе и, чтобы успокоить тех многих, кто был недоволен столь безапелляционными действиями Сулеймана, он временно отстранил от дел Рустем-пашу. Вскоре, во время военной кампании против Ирана, в Алеппо умер принц Джихангир – искалеченный брат, особенно привязанный к Мустафе. Мечеть, которую Сулейман для него построил, хорошо видна из дворца. После последней реконструкции, проведенной в конце XIX века султаном Абдул-Хамидом II, ее внешний вид значительно изменился, но она все еще возвышается на склоне холма, в квартале Джихангир, расположенном напротив той стороны бухты, где находятся старые кварталы Стамбула.