В назревавших военных конфликтах с западными соседями московское правительство состояло в дружественных отношениях с германским императором Максимилианом, который не только был враждебен польскому королю Сигизмунду, но даже, по сведениям польских историков, предлагал московскому царю произвести «раздел» Польши. В 1514 году между Москвой и Польшей началась война. Московские войска подошли к Смоленску и осадили его. Штурмом взять город не могли, но после месячной осады Смоленск был взят и войска двинулись дальше на запад, к Орше. По сведениям летописцев, в составе московских войск было 80 000 человек. Подойдя к Орше, они были встречены литовскими войсками численностью в 35 000 человек. Благодаря неспособности русских воевод Челяднина и Голицына они оказались не в состоянии противодействовать маневрам литовской конницы, переправившейся вплавь через Днепр и атаковавшей русские войска. Несмотря на противодействия конницы московских войск, литовскими войсками было нанесено решительное поражение московским войскам, и последние должны были с большими потерями отступить. В результате продолжавшейся еще несколько лет войны, после заключенного перемирия, Смоленск все же остался за Москвой. Занятие Смоленска было важным политическим событием для Москвы, так как крепость Смоленск находилась на прямом пути, ведущем из Литвы к Москве, и владение им создавало прочную пограничную базу, прикрывавшую путь на Москву.

Новгород и Псков входили в состав Московского княжества и в них находились сильные гарнизоны, в составе которых находились по 1000 пищальников, состоявших на содержании городов.

Несмотря на установившуюся посольскую связь между Москвой, Турцией и Крымом, в 1516 году крымский хан с 20 000 войск подошел к границам московских владений и осадил Тулу. Против него были высланы войска под начальством «детей боярских», но одновременно пешие и конные части вышли в тылы татар и «засекли им дороги» и «многих татар лобиша». Вскоре подошли войска больших воевод и «начаша татар топтати и по дорогам их и по бродам бита и иных многих живых изимаша».

В отношениях Москвы с Турцией и Крымом очень значительную роль играли донские казаки, располагавшиеся по Дону и степной полосе. А в польско-турецких отношениях такую же роль играли казаки днепровские. Заняв земли Дикого поля, за которые Русь в течение многих столетий вела безуспешно борьбу с кочевниками, казаки продолжали эту борьбу, решив эти земли прочно держать в своих руках и навсегда очистить их от кочевых орд. Занимая земли, лежавшие между московскими и литовскими владениями и окруженные с юга и юго-востока агрессивными кочевниками, казаки не считались с политикой ни Москвы, ни Литвы, ни Польши, а отношения с Турцией, Крымом и другими ордами строили исключительно на соотношении сил, беря на свой риск и ответственность успехи и неудачи этой постоянной борьбы. Казаки Днепра и Дона, не считаясь с установившимися дипломатическими сношениями Москвы и Польши с Турцией, вели самостоятельную политику в отношении ее владений, нападали на Крым, Астрахань и даже предпринимали рискованные морские походы на легких суднах «душегубках», переправляясь через Черное море и нападая на побережья Малой Азии. Нередко они возвращались из походов с большой добычей, но платили за нее своими головами, и добыча эта обходилась казакам очень и очень не дешево…

Самостоятельные действия казаков вызывали бурный протест Турции. Москва и Польша обвинялись в том, что подвластные им казаки нападают на владения Турции, и всю ответственность за деятельность казаков относили на их счет. Москва и Польша старались убедить Турцию, что казаки «вольный народ», от них независимый и действующий по своей воле. Действительно, на границах московских и польско-литовских владений нередко происходили нападения на московские и крымские посольства, в чем с той и другой стороны обвинялись казаки и войскам слались строгие наказы с требованием прекращения подобных нападений и обеспечения мирных отношений с соседями. На строгие упреки Москвы и Польши казаки отвечали, что с крымцами и другими ордами кочевников не может быть мирных отношений, потому что они никогда их не соблюдают и, пользуясь любой неожиданностью и всяким удачным случаем, нападают на казачьи городки, убивают людей и угоняют скот и пленных.