. Субтерапевтические уровни создают как отсутствие терапевтического эффекта, так и развитие резистентности. Итраконазол может вызывать выраженные побочные эффекты (например, фоточувствительность, токсическое воздействие на печень), а также обусловливает значимые межлекарственные взаимодействия[192]. Как сильный ингибитор CYP3A4 (ферменты, участвующие в метаболизме ксенобиотиков), препарат может значимо снизить метаболический клиренс оральных и ингаляционных кортикостероидов. В действительности «стероид-сберегающий» эффект может быть обусловлен ингибированием метаболизма кортикостероидов[193]. Имеются сообщения о ятрогенном синдроме Кушинга и/или недостаточности надпочечников у пациентов с MB, получавших лечение азолами и ингаляционными кортикостероидами одновременно и в течение длительных периодов. Для лечения пациентов, страдающих MB с АБПА, также применяли азолы второго поколения – вориконазол и позаконазол. Фармакокинетика, межлекарственное взаимодействие и профиль побочных эффектов были сходными с наблюдавшимися при применении итраконазола. У пациентов с MB, страдающих АБПА, омализумаб – моноклональное антитело против IgE – применяли дополнительно или в качестве альтернативы пероральным кортикостероидам и противогрибковым препаратам. Результаты оказались в целом обнадеживающими: отмечено уменьшение симптоматики, улучшение функции легких, снижение частоты госпитализаций и обострений и, что самое важное, уменьшение дозы или даже отмена оральных кортикостероидов. Однако анти-lgE антитела не являются эффективными у всех пациентов, кроме того, имеется тенденция к занижению числа случаев неэффективности в исследованиях[194]. Ожидаются результаты эксплоративного рандомизированного исследования с целью оценки эффективности омализумаба у больных, страдающих MB с АБПА; до получения таких результатов стандартное применение омализумаба не рекомендовано[195].

Другие терапевтические подходы включают небулизацию амфотерицина В для лечения острого АБПА или поддержания ремиссии. Многообещающими являются также лекарственные формы итраконазола в виде сухого порошка.

4. Прогрессирующая дыхательная недостаточность

Дыхательная недостаточность является большой проблемой и частым осложнением у пациентов с MB. Острые и хронические легочные инфекции и воспаление приводят к прогрессирующему повреждению легких, бронхоэктазам и фиброзу[196]. В результате этих изменений возникает гипоксемия. Гипоксемию определяют как снижение парциального давления кислорода в крови человека, дышащего комнатным воздухом, менее 60 мм рт. ст., или как снижение измеренной чрескожным методом сатурации кислородом, менее 90 %. Развитие гипоксемии может приводить к легочной гипертензии, что коррелируете менее благоприятным исходом[197][198]. За последние десятилетия разработано несколько лечебных ресурсов, многие из которых общеприняты для лечения пациентов с MB, страдающих легочной или вентиляционной недостаточностью. Лечение начинают с кислородной дотации с последующей НВЛ (неинвазивной вентиляцией легких). Новыми возможностями являются экстракорпоральная поддержка легких (ECLA) и экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЕСМО), которые обычно используют как переходный этап к трансплантации легких.

4.1. Лечение

У большинства пациентов с MB кратковременная кислородотерапия впервые становится необходимой ночью, во время обострения или физической нагрузки. Кратковременную терапию заменяют длительной терапией, когда кислород становится необходимым в покое. В Кокрановском обзоре был оценен исход кратковременной и длительной кислородотерапии у пациентов с MB