Спиридонова воспрянула духом. «Разве вы не знаете, что я из породы тех, кто смеется на кресте… Будущее не страшит меня: оно для меня неважно, – важнее торжество идеи», – писала она на волю. Ее путь из пересыльной московской тюрьмы в Нерчинск был триумфальным. На каждой стоянке поезд окружали толпы рабочих. Охрана была вынуждена присутствовать на импровизированных митингах. Спиридонова говорила перед людьми просто и мощно, но вернувшись в вагон, валилась без сил и захлебывалась кровью.

Трижды эсеры пытались организовать побег Спиридоновой, но неудачно. Освободила ее Февральская революция. Мария Александровна активно включилась в политическую борьбу. Она стала одним из организаторов партии левых эсеров. Ее избрали заместителем председателя ЦК. При поддержке большевиков Спиридонова занимала пост председателя II и ш съездов Советов крестьянских депутатов, была членом ВЦИК Советов рабочих, солдатских и крестьянских депутатов. Ее партия вместе с большевиками совершила Октябрьский переворот, и по многим важным политическим вопросам она поддерживала их позиции.

Но как только Спиридонова осознала, что Декреты о земле в корне отличаются от программ эсеров, за которыми в революцию пришли крестьяне, она одобрила вооруженное выступление против большевиков, приняла в нем активное участие и взяла на себя организацию очередного громкого террористического акта – убийство посла Германии графа Мирбаха. Восстание было подавлено. Левые эсеры разделили судьбу ранее разгромленных кадетов и правых эсеров. В стране фактически установилась однопартийная система.

Спиридонову арестовали 6 июля 1918 г. на V съезде Советов. С этого дня жизнь для нее стала сплошной чередой заключений, слежек и ссылок. Первые аресты скорее напоминали изоляцию: посадили – постращали – выпустили – слежка. На свободе она не прекращала пропагандистской деятельности против большевиков. Своих мыслей не скрывала: правительство сравнивала с жандармерией, «молодчиков комиссаров» называла душащими народ мерзавцами. Во время очередного ареста в ноябре 1918 г. написала в ЦКП(б) откровенное письмо, осуждающее позиции большевиков. «Ваша политика объективно оказалась каким-то сплошным надувательством трудящихся… Вы или не понимаете принципа власти трудящихся, или не признаете его… Именем рабочего класса творятся неслыханные мерзости над теми же рабочими, крестьянами, матросами и запуганными обывателями. Ваши контрреволюционные заговоры, кому бы они могли быть страшны, если бы вы сами не породнились с контрреволюцией». Ее выступления перед рабочими носили еще более откровенный характер, заставляли их задумываться над сложившейся ситуацией в стране.

За инакомыслие Спиридонову в феврале 1919 г. обвинили в контрреволюционной агитации и клевете на Советскую власть. «Санатории», психиатрические больницы ЧК, куда ее помещали под именем «Онуфриевой», окончательно подорвали здоровье. Эта принудительная изоляция Спиридоновой стала одним из первых прецедентов применения карательной медицины. Мария Александровна была не в состоянии терпеть насилия над своей свободой и личностью. Жизнь превратилась в сплошной кошмар видений насилий, которые она испытала в царских тюрьмах. Три месяца Спиридонова практически не спала, затем отказалась от еды – 14 дней сухой голодовки. Товарищи по партии, Б. Камков и А. Измайлович (подруга по ссылке), с ужасом наблюдали, как она пытается уйти из жизни. Только сильный инстинкт самосохранения вывел ослабленный организм из тьмы небытия.

Но и разбитую туберкулезом, цингой, голодовкой Спиридонову большевики боялись. Несмотря на многочисленные ходатайства, в выезде за границу ей было отказано. Л. Д. Троцкий заявил К. Цеткин, хлопотавшей о здоровье революционерки, что Спиридонова «представляет опасность для Советской власти». Фактически Мария Александровна «разоружилась». «С 1922 г. я считаю партию левых социалистов-революционеров умершей. В 1923–24 гг. это уже агония. И без надежд на воскрешение, ибо рабочие и крестьянские массы ни на какие лозунги самого обольстительного свойства не поддадутся», – писала она впоследствии. Но так как Спиридонова не умела скрывать своего мнения и всегда открыто говорила о всех недостатках, для Советской власти она стала врагом, но врагом знаменитым – старую революционерку, террористку, боровшуюся с царизмом, трудно было незаметно уничтожить.