В 1740 году умерла императрица Анна Иоанновна. На этом закончился первый период пребывания Леонарда Эйлера в России. Вот что писал о причинах своего отъезда из Петербурга сам Эйлер: «После кончины достославной императрицы Анны, при наступившем после того регентстве, положение дел стало довольно тяжелым». Обстановка в России становилась небезопасной. Период регентства произвел на Эйлера тягостное впечатление. Уже в Пруссии в одной из бесед он на вопрос о причинах своей молчаливости ответил: «Я приехал из страны, где тех, кто разговаривает, вешают». Еще при жизни Анны Иоанновны Эйлер получил приглашение от Фридриха II переехать в Берлин. Теперь же он поспешил воспользоваться этим предложением. 29 мая 1741 года ученый под предлогом плохого здоровья уволился из Петербургской академии наук. При увольнении Эйлер получил звание почетного члена Академии, он получал ежегодную пенсию в размере 200 рублей и продолжал выполнять для нее научные работы. В июне 1741 года Эйлер покинул Россию и отправился в Берлин.

В то время Берлинская академия наук находилась в довольно плачевном состоянии, хотя и имела солидную историю. Академия появилась из Бранденбурского научного общества, основанного Лейбницем еще в 1700 году. Но во время продолжительных войн, которые вела Пруссия, ей уделялось мало внимания. Став в 1740 году королем, Фридрих II решил поправить дела Академии. С этой целью он, в частности, и пригласил в Берлин Эйлера, имя которого уже было известно всему научному сообществу Европы.

По приезду в Берлин Эйлер занял пост руководителя обсерватории. Как и большинство прусских научных учреждений, обсерватория находилась в упадке. Буквально за несколько месяцев Леонард реорганизовал ее работу. Эйлер смог собрать вокруг себя небольшую группу ученных, которые впоследствии приняли деятельное участие в восстановлении работы Академии. Когда в 1744 году Берлинская академия была реорганизована, Эйлер получил в ней должность директора математического отделения. Президентом стал ученый Мопертюи.

Несмотря на большую организаторскую нагрузку, Эйлер продолжал с удивительным постоянством докладывать о результатах своих научных исследований. Забегая вперед, скажем, что за 25 лет работы в Берлине Эйлер опубликовал 228 научных работ. При этом почти половина из них была опубликована Петербургской академией, обязательства перед которой Эйлер выполнял крайне аккуратно.

К этому периоду деятельности ученого относятся работы, посвященные теории движения планет и комет, теории магнетизма, баллистике, теории света, кораблестроению, математическому анализу, оптике, механике, топологии, гидродинамике. Также Эйлер занимался и прикладными задачами, например, составил проект водоснабжения дворца в Потсдаме, делал расчеты для лотерей и т. д.

В 1759 году президент Берлинской академии Пьер Мопертюи умер. До этого печального события у Эйлера не возникало никаких честолюбивых помыслов относительно президентства, он с большим уважением относился к Мопертюи и даже активно выступал на его стороне в различных спорах. После смерти Мопертюи несколько лет Эйлер фактически возглавлял Академию. Поскольку Эйлер в свое время был заместителем Мопертюи и сделал для восстановления и процветания Академии, пожалуй, больше, чем остальные сотрудники, вместе взятые, казалось логичным, что именно он должен занять освободившееся место. Увы, но другого мнения на этот счет придерживался Фридрих II. Предложения стать президентом Академии Эйлер так и не дождался, после чего решил снова вернуться в Петербург. На протяжении двух лет он добивался от Фридриха II отставки и разрешения уехать из Берлина. Наконец в 1766 году такое разрешение было получено, и Эйлер отправился в Россию.