Однако Парфянская война для наместника Востока закончилась полным провалом. Осенью 31 г. до н. э. его войска потерпели катастрофическое поражение под стенами Газака-Веры в Мидии-Антропатене. Главной причиной катастрофы стало отсутствие осадных машин, застрявших где-то в пути. Чтобы спасти армию от полного разгрома, Антонию пришлось вести войско по недоступным для конницы дорогам, высоко в горах. В пути от холода, голода и стычек с неприятелем погибло 24 тыс. легионеров и 4 тыс. всадников. В Рим же Антоний отправил донесение о победе. Однако истинное положение вещей вскоре стало известно и там.

Римляне были возмущены поведением бывшего кумира. Все попытки Октавиана возвратить зятя в лоно семьи закончились неудачей. Жестоко оскорбленный, Октавиан уверил себя и других в том, что наместник, связавшись с Клеопатрой, стал врагом Рима. Основанием для этого послужило завещание Антония, оставленное у весталок. В нем он высказывал желание, чтобы его после смерти похоронили в Александрии, признавал законными своих детей от Клеопатры, а самое главное, объявил старшего сына царицы, Цезариона, законным сыном Юлия Цезаря. Теперь даже благодушно настроенные соотечественники верили, что Антоний околдован Клеопатрой и потерял рассудок.

После того как Антоний приказал Октавии с детьми покинуть его дом в Риме, обе стороны начали готовиться к войне. По словам современников, Антоний и Октавиан «ввергли соотечественников в бедствия междоусобной войны, один – из любви к женщине, другой – из-за оскорбленного самолюбия».

Если верить Плутарху, Антоний даже в разработке стратегии войны шел на поводу у Клеопатры. Вместо того чтобы вывести свои войска с территории Египта и дать сражение в Македонии, как советовали многие приближенные, он вслед за царицей настаивал на обороне Египта. Таким образом, египтяне заняли чрезвычайно невыгодную позицию. Приходилось с моря оборонять линию, простиравшуюся от Кирены до Коркиры. В результате талантливый римский флотоводец М. Випсаний Агриппа загнал корабли Антония в Актианскую бухту.

В битве при Акциуме, состоявшейся 2 сентября 31 г. до н. э., Антоний располагал значительно бо5льшим количеством судов, чем Октавиан. Однако его тяжелые корабли-крепости были очень неповоротливы. Поэтому отличавшийся большой маневренностью римский флот находился в более выгодном положении. Суда римлян ломали весла противника и таранили его корабли острыми носами с медной обшивкой. Битва еще продолжалась, но вдруг Клеопатра приказала шестидесяти египетским судам идти на прорыв. Возглавляемые царицей легкие парусники быстро справились с задачей и стали удаляться по направлению к Пелопоннесу. Антоний покинул флагманский корабль, пересел на пентеру и устремился вслед за ней, бросив на произвол судьбы остальные корабли с 19 легионами на борту. Царицу ему удалось догнать только у мыса Тенара уже в Греции.

Брошенные соратники Антония продолжали сражаться целый день, пока Октавиан не отвел свои корабли в открытое море. Утром он объявил противникам о предательстве командира. Легионеры долго не могли поверить в случившееся. Они были глубоко преданы Антонию, щедрому и отважному, делившему с ними пищу и воду. Семь дней они ждали возвращения командира, надеясь, что он вернется с подмогой, а потом сдались Октавиану.

Весной 30 г. до н. э. войска Октавиана одновременно с востока и запада вторглись в Египет, и вскоре римская конница оказалась под стенами Александрии. Здесь Антоний в последний раз одержал победу. Опьяненный успехом, он представил царице храбрейшего из воинов и наградил его золотыми доспехами. Однако уже на следующий день тот перебежал к римлянам. Прежней любви к военачальнику легионеры не испытывали. А за Клеопатру никто не хотел класть головы. Незадолго до этого войско покинули 4 легиона, перейдя на сторону врага. Чуть позже за ними последовала конница, а с одной пехотой защищать город было бессмысленно.