Первый экземпляр ДВБ-102 закончили строительством и подготовили к проведению летных испытаний в начале 1942 г. Во время проведения пробежек по аэродрому пришлось столкнуться с явлением автоколебаний типа «шимми» на носовой стойке шасси, поэтому для начала пришлось «лечить» этот недостаток. Первый полет нового самолета 19 февраля 1942 г. выполнил летчик НИИ ВВС В. И. Жданов, затем полеты продолжил заводской летчик – испытатель Ф. Ф. Опадчий. Испытания сопровождались ненадежной работой двигателей, уже в третьем поле отметились неполадки в левом М-120ТК. В апреле машину передали на испытания в НИИ ВВС, однако полностью зафиксировать летные характеристики по причине неустойчивой работы двигателей не удалось. В процессе проведения испытаний в передней установке смонтировали 20–мм пушку ШВАК, а на подфюзеляжной турели – пулемет УБК калибра 12,7 мм.

Кроме неудовлетворительной работы двигателей, выявилось достаточное количество иных проблем и недостатков. В частности, изначально заложенные малые габариты кабины штурмана и пилота определили недостаточный обзор из них, затруднение посадки в самолет и выбрасывания с парашютом. Установленная пушка ШВАК закрывала обзор штурману и мешала наведению на цель при выходе на боевой курс. Нужно отметить, что указанный недостаток был отмечен еще до проведения первых полетов, поэтому уже в начале 1942 г. велись разработки новой передней гермокабины и бомбового отсека.

В ходе продолжения испытаний самолет летал с двигателями М-120, которые не развивали полную мощность, кроме того, при подъеме на высоту не использовались турбокомпрессоры. Это определило скромные достигнутые результаты испытаний: потолок составил 8300 м, максимальная скорость – 542 км/ч на высоте 6250 м.

В июне 1942 г. на самолете заменили силовую установку – установили двигатели М-71. С этими звездообразными двигателями воздушного охлаждения испытательные полеты в Сибири продолжались еще в течение года. Затем, в 1943 г., последовало постановление Комитета Обороны о перебазировании завода № 288 в Москву, на территорию авиазавода № 482 В. М. Мясищева назначили главным конструктором завода № 22 в Казань, а его конструкторское бюро поделили между этими двумя предприятиями. Лишь в ноябре 1943 г. две части коллектива объединили в Москве под общим названием ОКБ-482, где и продолжили тематику создания высотных машин.

Первый опытный экземпляр ДВБ-102 в августе 1943 г. перегнали в Москву, где его совершенствование продолжилось. Была построена и смонтирована на самолете новая передняя герметическая кабина с увеличенным фонарем летчика, установлены двигатели АШ-71Ф с турбокомпрессорами ТК-3. Совместные испытания доработанной машины велись в период с мая 1944 г. по 25 июля 1945 г.

В начале 1944–го достроили второй экземпляр машины, который ориентировали под двигатели АШ-72. Между тем именно в этот период активизировались работы по созданию четырехмоторных тяжелых бомбардировщиков нового поколения («64» – А. Н. Туполева, ДВБ-202 – В. М. Мясищева и др.). Расчетные характеристики этих машин заметно превосходили данные ДВБ-102, задуманного еще до войны. Летом 1945 г. оба экземпляра высотного бомбардировщика законсервировали до лучших времен, которые, впрочем, никогда не наступили.

Среди многочисленных вариантов модернизации машины значился дальний высотный бомбардировщик ДВБ-102 № 15 с двигателями АШ-73ТК. Для этого самолета спроектировали новые отъемные части крыла, с которыми полный размах крыла составлял 35,6 м. Длина фюзеляжа за счет дополнительной секции в хвостовой части увеличилась до 20,85 м. Заднюю гермокабину в этой машине упразднили, а сверху фюзеляжа нарастили заметный «горб» для размещения топливных баков. С весьма солидным запасом топлива 17 200 кг взлетный вес дальнего аппарата оценивался в 31 300 кг, а максимальная дальность – 12 400 км.