Магистр в ответ похвастался своей победой над турецким корсаром Кортоглу и отказался от почетной капитуляции.

В начале лета 1522 года на Родос пришло еще одно султанское послание. Оно гласило:

«Рыцарям Родоса.

Чудовищные несправедливости, которые вы причинили моему столь долго страдавшему народу, пробудили во мне жалость и гнев. Поэтому я приказываю вам немедленно сдать мне остров и крепость Родос и милостиво разрешаю вам удалиться в безопасное место, взяв с собой самое ценное имущество. Если вы люди мудрые, то предпочтете дружбу и мир жестокостям войны».

Султан также обещал, что те из рыцарей, кто хочет остаться на Родосе, не принося вассальной присяги и не платя дани, могут остаться на острове, но при условии, что они признают суверенитет султана над Родосом.

Ответа на ультиматум не последовало.

Великий визирь Сулеймана Пири-паша возражал против экспедиции. По его мнению, высадка полевой армии и самого султана на остров была слишком рискованна. Войско могло оказаться отрезанным в случае, если бы к Мальте подошел мощный европейский флот, состоящий из кораблей Венеции, Испании и Германской империи. Кроме того, сила турецкой армии, как полагал Пири-паша, заключалась в кавалерии, которая окажется бесполезна у крепостных стен. Между тем турки с меньшим риском могут наступать через Дунайские ворота и, если будет необходимо, без потерь оттуда отступить. Более того, Пири-паша не доверял (и, как показали оследующие события, справедливо) информации еврейского лекаря, прибывшего с Родоса, что цитадель рыцарей плохо снабжается.

26 июня 1522 года у берегов Родоса появился османский флот, на борту которого находился сам султан. Сначала турки высадили на Родос передовые отряды с саперами, которые определили и подготовили места для возведения осадных батарей. Через день после того, как передовые отряды достигли берега острова, началась высадка основных сил. На остров были доставлены запасы продовольствия, тяжелая артиллерия и десять тысяч солдат.

Крепостные укрепления Родоса сооружались по новейшим проектам и были наиболее мощными в Европе того времени. Вместо прямых отвесных стен с угловыми башнями времен изобретения пороха рыцари построили невысокие укрепления из бетона на большую глубину. Над ними выступали бастионы. Орудийный огонь с бастионов сметал все живое перед крепостным валом. Обширная сеть подземных переходов и укрытий позволяла защитникам крепости безопасно перемещаться с места на место. Половина цитадели прикрывалась морем. Два мола с крепостными башнями образовывали небольшую бухту. Осада цитадели со стороны моря была невозможна, а благодаря хорошо защищенной бухте крепость могла снабжаться морским путем. Проход в бухту был настолько узок, что перекрывался цепью.

За внешними стенами Родоса рыцари построили внутреннюю цитадель из массивных бетонных сооружений. Такими укреплениями были также дом-резиденция Великого магистра, собор Святого Иоанна и госпиталь.

Часть армии, находившаяся под непосредственным командованием Сулеймана, не высаживалась на остров до 28 июля 1522 года. Европейские хроники говорят о 700 турецких кораблях и 200-тысячном десанте. Возможно, эти цифры сильно преувеличены.

Осада крепости Родос началась 28 июля 1522 года с высадкой на остров султана с отборными войсками. Сулейман Великолепный высадил на остров лучшие свои войска – корпус янычар, а с моря блокировал крепость своим флотом, который, по турецким данным, состоял из 400 кораблей. Гарнизон острова состоял из 700 рыцарей, 1500 наемников и 500 венецианских лучников, а также 4-тысячного вспомогательного войска, набранного из местного греческого населения. Среди осажденных были кавалеристы, моряки, копейщики и аркебузиры. Гарнизон располагал сильной артиллерией.