Уезжая инкогнито в составе Великого посольства в 1697–1698 гг. и надолго оставляя страну, Петр I не колеблясь вверяет охрану престола на время своего отсутствия князю-кесарю. Формально для этого была образована комиссия из боярина Л.К. Нарышкина, князей П.И. Прозоровского, Б.А. Голицына, Т.Н. Стрешнева и ближнего стольника Ф.Ю. Ромодановского, который назначался главой совета и наместником Москвы. Находясь за границей, Петр получает известие о разразившемся в июне 1698 г. Стрелецком мятеже и ответных действиях властей. Почувствовав смертельную угрозу своей власти, в которой он по старой привычке подозревал царевну Софью и «семя Милославских», Петр, оставив инструкции для Великого посольства, с немногочисленной свитой в пяти колясках мчится из Вены в Россию. В Кракове он получает письмо из Москвы, где говорится, что бунтовщики разбиты, мятеж подавлен, зачинщики восстания казнены, остальные взяты под стражу.

Следует сказать, что в обстановке реального, а не вымышленного бунта фактический правитель страны на время отсутствия царя, Ромодановский, оказался не на высоте положения. Вершивший следствие и расправу боярин А.С. Шеин, по мнению царя, провел дело излишне мягко – из более чем 2 тысяч мятежных стрельцов казнено было всего 130, остальные сосланы в отдаленные места. В сентябре 1698 г. под личным руководством Петра начался страшный стрелецкий розыск. Для допросов и пыток такого большого числа обвиняемых было образовано 10 возглавлявшихся боярами следственных комиссий, подчиненных главе Преображенского приказа. Старавшийся загладить вину Ромодановский свирепостью розыска превзошел всех и под пытками быстро вырвал у стрельцов сведения об их замыслах и связях с заточенной Софьей. Цели своей он достиг – Петр вернул свое доверие главному палачу страны. В 1705–1706 гг. глава Преображенского приказа провел крупномасштабный розыск о «ворах» в Астрахани и на Дону, также сопровождавшийся жестокими пытками, в 1706 г. – дело об украинском изменнике Мазепе. Во время последнего князь-кесарь опять оказался не на высоте положения. Произошло следующее. В сентябре 1707 г. в Преображенский приказ явился иеромонах Никанор, посланный генеральным судьей Левобережной Украины В.Л. Кочубеем предупредить царя о замыслах украинского гетмана Мазепы изменить Москве и переметнуться на сторону шведского короля Карла XII. Однако князь-кесарь, посчитав это известие надуманным, не придал ему значения. Тем не менее понимавший реальную опасность заговора Мазепы монах Никанор еще раз явился к Ромодановскому. Назойливого посетителя вновь допросили, заковали в цепи и отправили в ссылку, а верного России Кочубея выдали Мазепе. В июле 1708 г. гетман отрубил генеральному судье голову, а в октябре перешел на сторону шведского короля, вторгшегося в пределы русского государства.

Помимо заведования политическим сыском Ромодановский исполнял целый ряд других обязанностей. Поскольку исход Северной войны во многом определялся количеством и качеством артиллерии, Петр поручил ему снабжение этого рода войск, рассчитывая на свойственные ему крутые меры. Как главный начальник старой столицы, князь-кесарь заботился и о ее благоустройстве: в 1703 г. ведал Аптекарским и Сибирским приказами. Но постепенно из-за преклонного возраста и с выдвижением плеяды более молодых и энергичных сподвижников Петра отходит на второй план, оставив в своих руках лишь одно детище – Преображенский приказ, которым руководил до самой своей смерти. Данный факт красноречиво свидетельствует об искренней и нелицемерной приверженности князя-кесаря к делу политического сыска.