12 ноября 1509 года Охеда на четырех кораблях покинул Эспаньолу и взял курс на юг. С ним отправились около трехсот испанцев, в числе которых был Франсиско Писарро. Другой знаменитый в будущем конкистадор, Эрнан Кортес, не смог принять участия в этой экспедиции из-за раненого колена. Как показали дальнейшие события, Кортеса ждала иная судьба…

Высадившись в восточной части залива Ураба, Охеда основал колонию Сан-Себастьян. Слухи о богатствах «Золотой Кастилии» подтвердились довольно быстро, однако задержаться надолго губернатору здесь не удалось: местные индейские племена оказали испанцам ожесточенное сопротивление. Предчувствуя недоброе, Охеда поспешил покинуть Сан-Себастьян и вернуться в Санто-Доминго, назначив лейтенантом Франсиско Писарро и поручив ему управление колонией. Все сокровища, добытые и захваченные у аборигенов – золото и жемчуг, – Охеда предусмотрительно захватил с собой.

Неудачей закончилась и экспедиция второго губернатора «Золотой Кастилии», несмотря на то что она была снаряжена гораздо лучше. Диего Никеса покинул Санто-Доминго 14 ноября 1509 года на пяти кораблях, в сопровождении семисот человек, большинство которых недавно прибыло из Испании и было плохо знакомо с местными условиями. На подходе к Панамскому перешейку буря разметала корабли Никесы, часть из них погибла, около 400 человек пошли ко дну. Уцелевшие высадились в разных местах перешейка: одна группа – в устье реки Рио-Белен, другая – в устье реки Чагрес. Собрав своих людей, Никеса повел их в бухту Бастименто. Разбив здесь лагерь, губернатор твердо сказал: «Мы останемся здесь во имя Божье!» Так была основана колония Номбре-де-Диос (исп. – «Имя Божье») – первое испанское поселение на Панамском перешейке. Его основатель дон Диего Никеса вскоре погиб вместе с большей частью своих последователей.

Судьба испанских колоний в Золотой Кастилии висела на волоске. Дальнейший успех или неуспех предприятия во многом зависел теперь от миссии «верховного судьи» Мартина Эрнандеса Энсисо: на двух кораблях с припасами и новыми колонистами он спешил на помощь жителям Сан-Себастьяна, осаждаемым полчищами индейцев. И каково же было его удивление, когда на его глазах из бочки с провиантом неожиданно вылез… человек!

Этим «безбилетным пассажиром» оказался Васко Нуньес де Бальбоа (ок. 1475–1517), хорошо известный в Санто-Доминго. Отчаянный сорвиголова, участник знаменитой экспедиции Бастидаса, он вот уже несколько лет сиднем сидел на Эспаньоле, пытаясь заниматься несвойственным ему делом – сельским хозяйством. В итоге Бальбоа наделал так много долгов, что вынужден был скрываться от преследовавших его кредиторов. Бежать с острова он не мог – всем капитанам судов, отправлявшихся с Эспаньолы, было строжайше запрещено принимать на борт несостоятельных должников. Тогда Бальбоа забрался в пустую бочку и вместе с грузом попал на корабль дона Энсисо, которому поневоле пришлось содействовать побегу отважного искателя приключений.

Первым желанием «верховного судьи» было немедленно вышвырнуть Бальбоа за борт, однако он удержался от этого опрометчивого шага. Этот беглый должник, несомненно, являлся ценным приобретением для экспедиции: помимо своего неуемного характера, он был еще и знатоком здешних мест, известных ему еще со времен плавания с Бастидасом. Этим нельзя было пренебрегать!

Высадка в заливе Ураба прошла неудачно: один из кораблей дона Энсисо потерпел крушение, все припасы, лошади и свиньи пошли ко дну. Основанная Охедой колония Сан-Себастьян оказалась сожжена индейцами, колонисты частью были убиты, частью рассеяны: возле устья реки Магдалена Энсисо встретил судно Франсиско Писарро с 25–30 людьми на борту.