Во время второго президентства Монро высказался в пользу и даже выступил инициатором более решительных мер, правда, касательно не рабства как такового, а работорговли. В 1820 г. был внесен, а в следующем году подписан президентом закон, объявлявший ввоз рабов из Африки на Американский континент актом пиратства. Монро выступил инициатором образования особого государства в Африке, куда могли направляться свободные или освобожденные негры. Государство получило название Либерии. Зачатки его были созданы в 1822 г., когда на побережье Западной Африки была создана колония «свободных цветных людей», которые в 1824 г. под покровительством США объявили себя государством.

К африканским берегам Монро направил военные суда, командам которых было поручено досматривать подозреваемые в работорговле торговые корабли, возвращать купленных или захваченных людей на родной континент и даже оказывать им помощь, а владельцев судов подвергать аресту и судить за пиратство. В 1823 г. был подписан договор с Великобританией, предусматривавший сотрудничество в досмотре кораблей обеих стран, подозреваемых в использовании для работорговли. Сенат, правда, не ратифицировал этот договор, но он реально вступил в силу, знаменуя, между прочим, явный переход от враждебности во взаимоотношениях между двумя странами к сотрудничеству по крайней мере в одной важной области (во взаимоотношениях бывали и времена напряженности, о которых будет сказано ниже).

Определенные внешние события и намерения зарубежных деятелей побудили Монро выступить с исключительно важной инициативой, касавшейся как взаимоотношений со старым континентом, так и намерений США по отношению к тем странам и территориям, которые находились к югу от их границ.

Непосредственным поводом к обнародованию соответствующего документа явилось предложение британского премьер-министра Джорджа Каннинга, внесенное летом 1823 года, чтобы обе страны выступили с совместным заявлением, предупреждавшим правительство Испании, что Великобритания и США будут препятствовать восстановлению колониального режима в тех странах Латинской Америки, которые добились или добиваются национальной независимости. Проконсультировавшись с советниками (прежде всего госсекретарем Адамсом), Монро решил, что по этому «сугубо американскому» вопросу Соединенные Штаты должны высказать свою позицию не совместно с европейской страной, а самостоятельно.

К этому времени США уже признали независимость ряда латиноамериканских государств, причем президент, госсекретарь Адамс и другие деятели рассчитывали, что для их страны будет выгодно установить с ними добрые отношения, обеспечивающие активные экономические связи. В числе признанных были Соединенные провинции Ла-Платы (современная Аргентина), Мексика, Чили, Перу, Колумбия.

Чтобы продемонстрировать твердость в отстаивании не только суверенных прав новых латиноамериканских государств, но и права и влияние США как единственного мощного и современного государства на континенте, Монро включил соответствующие положения в свое ежегодное послание Конгрессу, с которым выступил 2 декабря 1823 г.

В послании был провозглашен курс невмешательства США во внутренние дела европейских стран и в их взаимоотношения, в то же время заявлялось о недопустимости вмешательства стран Европы в дела Западного полушария. Европейские правительства предупреждались, что любая попытка их вмешательства в дела своих бывших колоний, находящихся в Америке, будет оцениваться как нарушение интересов США. Вот как звучало главное положение соответствующей части послания: «В интересах сохранения искренних и дружеских отношений, существующих между Соединенными Штатами и этими державами [странами Европы], мы обязаны объявить, что должны будем рассматривать попытку с их стороны распространить свою систему на любую часть этого полушария как представляющую опасность нашему миру и безопасности. Мы не вмешивались и не будем вмешиваться в дела уже существующих колоний или зависимых территорий какой-либо европейской державы. Но что касается правительств стран, провозгласивших и сохраняющих свою независимость, и тех, чью независимость после тщательного изучения и на основе принципов справедливости мы признали, мы не можем рассматривать любое вмешательство европейской державы с целью угнетения этих стран или установления какого-либо контроля над ними иначе, как недружественное проявление по отношению к Соединенным Штатам».