Грозный бодро встретил это тяжелое политическое осложнение. Он не оставил Ливонии и в то же время перенес войну в пределы Литовского великого княжества. В начале 1563 года ему удалось нанести врагу чувствительный удар. Большое московское войско осадило и взяло Полоцк, а передовые его отряды явились пред Вильной. Падение Полоцка произвело огромное впечатление в Речи Посполитой: несмотря на большую победу, одержанную гетманом Н. Радзивилом над московской ратью в 1564 году, Литва хотела мира. Она шла даже на то, чтобы добыть длительное перемирие ценою уступки Москве занятых ею частей литовской территории. Возможность приобрести таким образом Полоцк соблазняла Грозного. Но сам он не решил дела, а созвал (28 июня – 2 июля 1566 года) земский собор – представительное собрание высшего духовенства, боярства, служилых людей, «гостей и купцов и всех торговых людей» (то есть представителей торгово-промышленного класса). Собор отклонил перемирие на предположенных условиях и высказался за продолжение войны в надежде на дальнейшие воинские успехи. Война и продолжалась, но вяло; военные действия шли с переменным счастием и чередовались с попытками мирных переговоров. В 1570 году было наконец заключено перемирие на основании uti possidetis (кто чем владел в данное время); срок перемирия был условлен трехлетний.
Однако война с Речью Посполитою возобновилась не через три года, а только через семь лет – в 1577 году. Промежуток времени с 1570 до 1577 года был полон очень важными для Москвы и для самого Грозного событиями. Во-первых, встала серьезная опасность со стороны Турции и Крыма; во-вторых, произошел разрыв со Швецией, и в-третьих, возник было вопрос об унии Москвы с Литвой (и даже Польшей) путем избрания Грозного на литовский и польский престол по смерти короля Сигизмунда-Августа, но разрешился полной неудачей московской кандидатуры. Сложность политических событий в эти годы была чрезвычайной, и увеличивалась она еще тем тяжелым внутренним процессом, который обнаружился внутри Московского государства и расшатывал его внешнюю мощь.
Турки и татары начали действовать против Москвы еще в 1569 году. Весною этого года султан Селим послал на Астрахань значительные силы: турецкие, ногайские и крымские. Они должны были из Азова Доном дойти до «переволоки» на Волгу и Волгою спуститься к Астрахани. Условия климата и местности не позволяли исполнить этот план. До низовий Волги добрался только авангард, и тот быстро отступил назад из боязни зимовки в степи ввиду русских сил. Зато в 1571 году крымскому хану удался набег на Москву. Грозный стерег свою южную границу все лето 1570 года и не дождался хана; а год спустя хану московские изменники указали такой обходной путь, который позволил ему беспрепятственно дойти до самой Москвы и сжечь ее. Уцелел один Кремль; все прочие части города погибли в огне. Сгорело много народу; истреблены пожаром товары и пожитки. Бедствие приняло огромные размеры. Сам Грозный спасся бегством от татарского набега в Ростов и не присутствовал при попытках бояр отбить врага от Москвы. На следующий 1572 год крымцы хотели повторить нападение на Москву, но были вблизи от Москвы разбиты князем М.И. Воротынским и обращены в бегство. Этим пока и была исчерпана их энергия.