Пребывание Леонардо во Флоренции было прервано приглашением в Милан, полученным от Шарля д’Амбуаза де Шомона, французского губернатора Миланского герцогства. Содерини отпустил его на три месяца, но потом сначала Шомон, затем сам король Людовик XII просили Синьорию отсрочить ему отпуск. Он вернулся во Флоренцию на очень короткое время в 1508 году и прожил в Милане вплоть до того момента, когда французы вынуждены были очистить герцогство (1512). Он приобрел там много новых друзей, в том числе Джироламо Мельци из Ваприо, сын которого, Франческо, вскоре сделался его любимым учеником. Он написал там несколько портретов, устраивал придворные празднества, но главным его занятием были работы по канализации и по орошению отдельных частей Ломбардии. Когда он гостил в Ваприо, он больше всего занимался анатомией, готовя особый трактат.

После французов оставаться в Милане Леонардо не мог. Тем временем папою стал (1513) Джованни Медичи, Лев X, и в Рим потянулись со всех концов Италии в чаянии найти работу артисты. Папа был сыном Лоренцо Великолепного. Одно это, казалось, было ручательством, что для даровитых людей настает золотой век. Направил свои стопы в Рим и Леонардо. Он присоединился к свите папского брата Джулиано. Слава его была велика, но заказы, которыми его по обыкновению заваливали, были исключительно живописного характера. Леонардо нехотя писал картины и усерднейшим образом занимался анатомированием трупов в одной больнице, опытами по акустике во рвах Замка св. Ангела и научными экспериментами, которые в описании Вазари превратились не то в какую-то игру, не то просто в блажь ученого человека. Лев X отнесся к нему холодно, и, когда при вести о приближении нового французского короля Франциска I папа отправил Джулиано, бывшего главнокомандующего церковными силами, для наблюдения за французской армией, Леонардо, хотя старый и немощный, поехал вместе с ним. Когда Франциск разбил швейцарцев при Мариниано (1515), папа вступил с ним в переговоры. В Болонье было назначено свидание, и в конце 1515 года почти одновременно с папою прибыл туда и Леонардо. Знакомство с Франциском повело к тому, что художник получил приглашение переселиться во Францию и работать там для короля. Подумав, Леонардо согласился, и последние три года жизни провел в замке Клу близ Амбуаза. Там он написал несколько картин, в том числе Иоанна Крестителя, а большую часть времени занимался работами по орошению окрестностей Амбуаза и приводил в порядок свои научные записи.

Он умер 2 мая 1519 года.

Интересы Леонардо сложились вполне во Флоренции, до 1482 года. Ему было больше тридцати лет, когда он отправился в Милан, и мы знаем, что не гуманистическая среда сформировала Леонардо, а те научные интересы, которые создавались под влиянием хозяйственных предвидений и опасений в атмосфере большого центра текстильной индустрии. Такие интересы и настроения носились в воздухе, и люди чуткие их улавливали.

Леонардо был одним из самых чутких. У него уклон в практическую науку, в механику и в технику появился очень скоро и сделался неодолимой тенденцией всего его научного и художнического склада. К этой практической науке он пришел незаметно для самого себя, черпая импульсы к занятиям ею от всего, с чем соприкасался, и прежде всего от практики искусства. Живопись выдвигала перед ним оптические проблемы, скульптура – анатомические, архитектура – технические.

Во Флоренции не только сложились основные его интересы. Во Флоренции были накоплены и большие знания. Иначе Леонардо не решился бы написать свое знаменитое письмо к Моро. В Милане за те пятнадцать лет, которые он пробыл при дворе Сфорца, Леонардо начал применять свои теории и свои знания на практике. Но в Милане конъюнктура была не та, что во Флоренции. Ни торговля, ни промышленность в Милане не были на той высоте, на какой они находились во Флоренции. И там не ощущалась необходимость заблаговременной подготовки для встречи возможного кризиса. Не ощущалась во всяком случае так остро, как во Флоренции. Запросы к науке и технике со стороны хозяйства не были так настоятельны. И мы видели, что в Милане к Леонардо обращались больше всего в трех случаях: когда его консультация была необходима в делах военных и фортификационных, когда он нужен был как незаменимый организатор сложнейших придворных празднеств и когда хотели поручить ему какой-нибудь художественный заказ: в живописи, в скульптуре, в архитектуре. Технические его знания были использованы гораздо меньше, чем было можно и чем, вероятно, хотел он сам: оросительные работы, канализование рек, переброска воды в засушливые районы, постройки – вот почти все, что Леонардо делал в технической области. У Цезаря Борджиа он работал исключительно как военный инженер. Во Флоренции при Содерини он сам рвался к техническим работам, в то время как его заставляли писать картины. И вообще, чем дальше, тем практическая деятельность Леонардо в области техники сокращается все больше, а, наоборот, накопляются теоретические исследования. Во Франции они заполняют почти все его время; правда, этому способствовала и болезнь, парализовавшая на продолжительное время его правую руку. Чем все это объясняется?