В Сирии сложилась еще худшая ситуация. Там крестьяне не только саботировали мобилизацию, но и прямо выступали против мамлюков. Целые районы страны не повиновались властям. Вскоре после событий в Альбистане, 7 августа 1515 г., эмиры доложили султану Кансух аль-Гури, что в Сирии началось крестьянское восстание: «Владыка наш, победоносный султан, Халебская земля выскользнула из наши рук и перешла в руки сына Османа. Его имя читается там в хутбе; монета там чеканится с его именем». Из-за насилий и деспотизма наибов Халеба и другие районы встали на стороны османов.

5 августа 1516 г. османская армия перешла границу. Кансух аль-Гури с 60-тысячной армией (в том числе 12–15 тыс. мамлюков) занял позицию к северу от Халеба (Алеппо) в одном дневном переходе от города. 24 августа на Дабикском поле (Меердж-Дабик) началось решающее сражение.

У мамлюков была сильная тяжелая кавалерия – лучшая на Ближнем Востоке. Однако ручного огнестрельного оружия и пушек у египтян было мало. Это и учитывал Селим. Пехоту и артиллерию он разместил так, чтобы они могли быстро укрыться за рядами связанных телег и древесными завалами, и оттуда обстреливать противника.

Мамлюки были вдребезги разбиты, а Кансух аль-Гури покончил с собой.

Весть о победе османов послужила сигналом к восстанию в Халебе. Горожане перебили мамлюкский гарнизон и заперли городские ворота. Так же поступили и жители Айнтаба и других северных городов. Несколько эмиров, высших сановников, халиф Мутеваккиль и три египетских шейх уль-ислама, находившиеся при армии, сдались османам. Ханифитский же шейх уль-ислам бежал, но по дороге был ограблен бедуинами.

После грандиозного поражения часть мамлюков во главе с Хайр-беком в сентябре 1516 г. перешла на сторону османов, а остальные разбежались.

Все население Сирии радостно приветствовало османские войска. Население Триполи, Сафеда и других городов Южной Сирии, Ливана и Палестины перебило мамлюкские гарнизоны, захватило крепости и свергло прежние власти. Крестьяне же начали настоящую охоту за уцелевшими мамлюками.

При подходе османских войск сирийцы открывали им ворота городов. 20 сентября 1516 г. Селим I вступил в Хаму, 22 сентября – в Хомс. В Дамаске вспыхнуло восстание. Власть захватили городские ополченцы, они разграбили дома франков, самаритян, улемов и богачей. Власти Дамаска вместе с семьями спешно покинули город. Население радостно встречало османов. Улицы Дамаска были выстланы шелками, на которые 9 октября 1516 г. ступил конь Селима I.

В Дамаск к Селиму прибыли делегации из Триполи, Бейрута, Сайды и других сирийских городов, чтобы засвидетельствовать свою покорность. Туда же прибыли и друзские эмиры Ливана, также перешедшие на сторону турок. В обмен на номинальное признание вассальной зависимости они сохранили свою внутреннюю автономию.

30 ноября 1516 г. османские войска подошли к Газе – теперь Сирия и Палестина были полностью оккупированы.

16 декабря 1516 г. в Каир прибыло османское посольство и предложило мамлюкам признать себя вассалами османского султана. Тогда им позволялось управлять Египтом от имени Селима I, чеканить его имя на египетских монетах, произносить в пятничной хутбе, а дань платить как во времена аббасидских халифов. Но мамлюки никак не желали признать свое поражение и ни в какую не соглашались стать вассалами «хамского сброда», каким они считали османских правителей. Еще 11 октября 1516 г. они избрали себе нового султана – 38-летнего племянника Кансух аль-Гури Туманбая.

16 декабря 1516 г. основные силы османов выступили из Дамаска, пересекли Синайскую долину и к середине января 1517 г. добрались до дельты Нила. В Бильбейсе Селим I огласил воззвание к крестьянству и народу Египта. Он обещал им амнистию, гарантировал неприкосновенность личного имущества и заявил, что будет воевать только с мамлюками. Феллахи и бедные горожане радостно приветствовали османов. Они перестали платить налоги своему правительству, прославляли Селима и выдавали туркам местопребывание скрывавшихся мамлюков.