А задержанный Кантакузин и впрямь разобрался, к чему готовятся казаки. Отправил несколько писем в Азов, привязывая их к чурбакам и пуская по реке. Послал слуг пробраться к татарам и ногайцам, именем султана приказывал идти на выручку Азову. Одного из гонцов перехватили на Аксае, надзор за послом ужесточили. 19 апреля казаки выступили – 4 тыс. двинулись на лодках и по берегу, два конных отряда были высланы заслонами в стороны Тамани и Крыма. Отряд на стругах вышел в устье Дона, блокируя Азов с моря. Но турки успели изготовиться к обороне, при подходе казаков янычары стояли на стенах «в стройном чине». Когда осаждающие принялись строить лагерь, азовцы насмехались: «Сколько вам под Азовом ни стоять, а его вам как ушей своих не видать». Казаки попытались штурмовать, но были встречены ружейным огнем, артиллерией, защитники лили кипяток и расплавленное олово. И атака захлебнулась. Виновными сочли Кантакузина и его толмача Асана. Обвинили в том, что они предупредили гарнизон, притащили на круг и убили, после чего отпели молебен и окропили табор святой водой. Но настроение стало неуверенным, некоторые казаки сочли, что ничего не получится, опасались подхода турецких подкреплений и предлагали отступить.

В это время Каторжный привел 1,5 тыс. подмоги, прибыл и Чириков с боеприпасами. Это подняло дух. И раз уж не удалось взять город нахрапом, донцы приступили к правильной осаде. Обкладывали крепость шанцами по всем правилам военного искусства, приближались к стенам апрошами (зигзагообразными траншеями). Шли бои в степи. Конные заставы, выставленные на «крымскую» сторону, обнаружили татарский загон, возвращавшийся из набега на Русь, разгромили его и освободили 300 пленников. А из Темрюка и Тамани послали на выручку Азову 4 тыс. конницы. Казаки узнали об этом, собрали свою кавалерию на р. Кагальник, внезапно напали на врагов и рассеяли. Более серьезных попыток помочь осажденным не было – Турция воевала с Ираном, и ее армия завязла под Багдадом. Рассчитывали, что Азов сам отобьется, казаки подступали к нему не в первый раз. Осада длилась 2 месяца. Донцы возвели батареи. У них было 90 орудий, по большей части легких. Но били метко, и несмотря на превосходство турецкой артиллерии, дуэль с ней казаки выиграли: «Башни многи и стены из пушек поразбивали. И окопались… около всего града, и подкоп подвели». Подкоп предназначался для мины, руководил ее устройством «немец Иван Арданов». Может, наемник Смоленской войны, прибившийся к казакам. А может, и Москва тайком прислала специалиста.

18 июня взрыв снес часть стены, «многих басурман с каменьями пометаша». Один отряд во главе с Татариновым, атаковал пролом, другой штурмовал с противоположной стороны, с лестницами и фашинами для закидывания рва. Опомнившись, турки стали оказывать ожесточенное сопротивление. Но казаки уже проникли в город, на улицах, в облаках дыма и пыли от взрыва, пошла «сеча великая». К вечеру часть уцелевших янычар заперлась во внутреннем замке и 5 башнях, часть бежала в степь. Казаки без перерыва продолжали атаковать, подтаскивали пушки, свои и трофейные. На вторые сутки пали последние очаги обороны. Пленных не брали, кроме женщин и детей. Да турки на милость и не рассчитывали, дрались до последнего. А бежавших перехватили конные заслоны у Кагальника и «всех посекли».

У казаков погибло 1100 человек. Было освобождено 2 тыс. русских рабов и рабынь. И добыча досталась огромная. Донцы направили в Москву станицу во главе с атаманом Потапом Петровым