Иммануэль Абоаб (1555–1628) приписывает Баязиду II слова: «Напрасно считали мудрым католического монарха Фердинанда, ибо он изгнанием евреев обеднил Испанию и обогатил Турцию».

В конце XV – первой половине XVI века в Константинополь прибыло много (по некоторым данным, до 40 тысяч) сефардов, изгнанных или эмигрировавших из Испании, а позднее – и из Португалии (1496–1497) и некоторых других стран и областей. В их числе было немало марранов, то есть евреев, принявших христианство, и их потомков. Все они получили возможность остаться в городе на постоянное жительство. В 1520–1530‐х гг. в Константинополь переселялись также ашкеназы из венгерских земель, завоеванных Сулейманом I Кануни.

К середине XVI века численность еврейского населения города достигла 50 тыс. человек (по другим данным, в 1570‐х гг. она составила около 30 тыс. человек). Константинополь стал, таким образом, одним из крупнейших в мире еврейских центров.

Но тем не менее и в Турции евреи не были защищены от навета – клеветнических обвинений в убийстве нееврейских детей и добавлении их крови в мацу, которую едят в Песах. Когда в 1530 г. евреи Амасьи столкнулись с подобной клеветой, а вскоре после этого – и евреи Токата, султан Сулейман Великолепный постановил: «Поскольку это сообщество платит мне налоги, я не хочу, чтобы кто-либо из его членов страдал от нападений или несправедливости. Любые подобные иски будут рассматриваться в султанском суде и без моего прямого приказа не будут рассматриваться нигде».

После этого султаны Османской империи издавали множество указов о кровавом навете. Последний из них был издан 27 октября 1840 г. султаном Абдул-Меджидом после инцидентов в Дамаске и на Родосе, и в нем говорилось: «…и ради любви к нашим подданным не можем мы позволить, чтобы еврейский народ, явно невиновный в возводимых на него обвинениях, терпел горести и муки вследствие обвинений, ни в малейшей степени не основанных на истине…»

Евреи (главным образом, сефарды) заняли доминирующие позиции в торговле, банковском деле, судовладении. Некоторые ремёсла (например, производство огнестрельного оружия) начали развиваться в Константинополе только после их прибытия. Наиболее состоятельные члены общины брали на откуп сбор налогов и таможенных пошлин, чеканку монеты, другие занимались ремеслом.

Экономическая деятельность евреев стала одним из главных факторов расцвета Константинополя в XVI веке. Росло и благосостояние еврейской общины: в ней появились обладатели чрезвычайно больших состояний. По сообщению салоникского раввина Моше бен-Баруха Алмоснино (ок. 1515 – ок. 1580 гг.), который жил в Стамбуле в 1565–1568 гг. и составил его описание, отдельные евреи владели усадьбами, не уступавшими по великолепию дворцу великого визиря.

Некоторые еврейские финансисты и коммерсанты, врачи, переводчики (выполнявшие также дипломатические поручения) назначались на высокие официальные посты, входили в ближайшее окружение султанов и пользовались при дворе немалым влиянием.

Например, представители трёх поколений семьи Хамон – уроженец Гранады Йосеф Хамон (умер ок. 1518 г.), его сын Моше (ок. 1490 г. – ок. 1554 г.), внук Йосеф (умер в 1577 г.) – были лейб-медиками Баязида II (1481–1512), Селима I Явуза (1512–1520), Сулеймана I и Селима II (1566–1574). Они часто выступали в защиту своих единоверцев: так, по просьбе Моше Хамона Сулейман I издал фирман (указ), запрещавший обвинять евреев в ритуальных убийствах.

В конце XV – первой половине XVI века в Константинополе часто происходили конфликты между романиотской и сефардскими еврейскими общинами, вызванные несовпадением галахических традиций, обычаев, методов изучения Торы и т. п. Авторитетные галахисты, к которым обращались участники подобных конфликтов, как правило, принимали сторону сефардов. Этот фактор, а также численный перевес, богатство, влияние при султанском дворе и обширные познания во многих областях обеспечили сефардам ведущую позицию в среде стамбульского еврейства. Основным языком общины стал ладино (еврейско-испанский язык).