Наследнику Даниила Юрию пришлось отстаивать свой удел в борьбе с усилившимися тверскими князьями. Тверь была молодым по тем временам городом. Она досталась в 1252 г. брату Александра Невского, Ярославу Ярославичу. Он оказался умелым правителем, укрепил княжество, не тратя сил в борьбе за Владимирский стол, счастливо избежал татарских набегов.

Тверь, стоявшая на Волге, быстро стала богатым торговым городом. Неслучайно, что именно там впервые на Руси после разорения хана Бату построили каменную церковь, а прихожан к молитве собирал редкий для тогдашней Руси колокол. Ярослава отравили в Орде в 1272 г. Его дело продолжил князь Михаил Ярославич, который после смерти великого князя Андрея Ярославича в 1304 г. сумел получить от хана Тохты золотой ярлык и стал великим князем Владимирским.

Это сразу же обострило отношения Твери с Москвой. На зло князя Михаила Тверского Юрий Московский отвечал злом, тот, в свою очередь, поступал так же. Словом, к началу XIV в. Москва и Тверь превратились в заклятых врагов. Эта взаимная вражда князей-родственников дорого обошлась Руси, надолго отодвинув час освобождения от монголо-татарского гнета. Князья часто ездили в Орду и интриговали друг против друга. Юрий Данилович, ради успеха своего дела, женился на сестре хана, Кончаке, ставшей в православии Агафьей. В итоге в 1317 г. хан отобрал золотой ярлык у Михаила Тверского и отдал его Юрию Даниловичу. Так впервые Москва заимела вожделенный златостол во Владимире. Затем Юрий пошел на Тверь войной, но потерпел неудачу – проиграл битву. В плен к тверичам попала княгиня Агафья, которая вскоре умерла в Твери (возможно, от яда), что послужило поводом для ожесточения московско-тверской борьбы. В 1318 г. по вызову хана Юрий и Михаил приехали в Орду. Ханский гнев обрушился на Михаила Ярославича. За смерть ханской сестры он был выдан на расправу Юрию и его людям.

Пленника заковали в колодку, раздели и зверски избили, а под конец приспешники Юрия вырезали у него сердце. Мужественно встретил ужасную смерть тверской князь. Впоследствии его канонизировали как святого мученика. Бессердечием Юрия, который, сидя на коне, спокойно взирал на обнаженный окровавленный труп своего родственника, возмутился даже сторонник Юрия, знатный татарин Кавдыгай: «Чего же ты смотришь, что же тело его брошено нагим?» Тогда Юрий велел прикрыть тело Михаила и увез его с собой в Москву, чтобы шантажировать им преемника Михаила, князя Дмитрия Михайловича Грозные Очи и добиваться покорности Твери.

Лишь через год Юрий сжалился и отдал тело мученика его родственникам. Он понял, что Тверь не уступит, тем более что в 1322 г. новый хан Узбек все равно передал золотой ярлык не ему, а князю Дмитрию Михайловичу Грозные Очи – сыну убитого Михаила. Через 3 года Дмитрий Михайлович и Юрий Данилович случайно столкнулись в Орде. Вспыхнула ссора, во время которой Дмитрий убил Юрия, отомстив за убийство отца. Хан же, разъяренный самоуправством своих русских данников, тут же приказал казнить князя Дмитрия Грозные Очи.

Но и тогда Москва упустила ярлык на великое княжение, ибо после казни Дмитрия Михайловича ярлык достался не москвичам, а брату Дмитрия Тверского, князю Александру Михайловичу. Впрочем, милость хана оказалась тяжела для нового великого князя. Александр вернулся в Тверь из Орды не один, а с ордынским послом Чол-ханом (Щелканом), который в Твери чувствовал себя полноправным хозяином: выгнал князя Александра со двора и поселился в его доме, а жителей города подверг насилию и грабежам. Вскоре терпение тверичей лопнуло, и 15 августа 1327 г. в городе началось восстание. В то утро татары отобрали у местного дьякона Дудко его кобылицу, которую тот вел на водопой. На крик дьякона сбежались горожане и стали убивать татар. Вскоре восстание приняло всеобщий характер. Александр Михайлович был не в силах успокоить своих подданных.