Главной дипломатической задачей, поставленной Папой Пелагием II перед Григорием, было убедить императора оказать военную помощь Италии, которая своими силами не могла сдерживать начавшегося в это время вторжения лангобардов [95, p. 225–230]. После кончины императора Тиберия II в 582 году византийским императором стал Маврикий, которого Григорий хорошо знал прежде, что следует из его письма «Omnipotenti Deo» к Маврикию, датированного августом 593 года: «Ты был моим господином, когда еще не был господином всех» (Gregorius I Papa, Registrum epistolarum, Liber III, epistola 65). Поэтому Григорий надеялся получить от нового императора более ощутимую военную помощь для Италии. Но Григорий, несмотря на свое личное знакомство с императором, а также связи при дворе, ничего сделать не смог: Маврикий был поглощен войной с Персией, а начавшиеся набеги аваров заставили его отодвинуть Италию на второй план.

Будучи в Константинополе, Григорий принял участие в теологическом споре, возникшем по поводу книги Константинопольского патриарха Евтихия, в которой тот утверждал, что после воскресения тело будет неосязаемым, тоньше ветра и воздуха. Описание этого диспута приводит английский историк Беда Достопочтенный: «Во время своего пребывания в Константинополе святой Григорий, опираясь на истину Католической Церкви, уничтожил в самом начале зарождавшуюся тогда ересь в вопросе о воскресении тела. Евтихий, епископ Константинопольский, выдавал за догмат, что наше тело после воскресения из мертвых будет неосязаемо и тоньше ветра и воздуха. Услышав такое учение, святой Григорий, опираясь на смысл истины и пример воскресения Господа, доказал, что учение, проповедуемое Евтихием, во всех отношениях противоречит католической вере, которая учит, что тело наше будет превознесено во славе бессмертия и под действием духовной силы будет тонким, но по истинной своей природе осязаемым. Это видно на примере тела Господа, о котором Спаситель, воскреснув из мертвых, сказал Своим ученикам: «Осязайте и увидите, ибо дух не имеет ни плоти, ни костей, как вы видите, Я имею» (Beda Venerabilis, Historia ecclesiastica gentis anglorum, II, 4). Помимо аргументов из Библии, Григорий привел оригинальный и не лишенный чувства юмора аргумент из области здравого смысла против утверждения Евтихия о том, что тело после воскресения будет другим: так, если тело после воскресения будет другим, то получается, как он сам пишет, что «умру я, а воскреснет другой» (Gregorius I Papa, Moralia, XIV, 19, 76).

Из Константинополя Григорий вернулся в конце 585 или начале 586 года и стал ближайшим помощником Папы Пелагия II. По-видимому, он принимал непосредственное участие в написании обширного послания Пелагия II «Virtutum mater charitas», адресованного Аквилейскому патриарху Илие и епископам Истрии, находившимся в схизме с Римом из-за непринятия решений V Вселенского Собора (Задворный, 1997, т. 2, с. 145–187).

3 сентября 590 года Григорий был избран на Апостольский Престол. И одной из важнейших задач, которая встала перед ним, была оборона Рима. В 568 году, согласно принятой большинством исследователей хронологии [Bertolini, 1969, p. 29–48], волна лангобардского нашествия перевалила через Альпы. Вскоре лангобарды основали в северной Италии Лангобардское королевство, в центральной Италии Сполетское герцогство, а на юге Италии – Беневентское герцогство, в результате чего кольцо их владений окружило Рим. Григорий I стал епископом Рима в то время, когда лангобарды завоевывали все новые италийские земли. Король Агилульф вел наступление в Северной Италии, с юга приближался к Риму Беневентский герцог Арехис I, а в центре Италии Сполетский герцог Ариульф, тесня границы Равеннского экзархата, также подступал и к Риму [Удальцова, 1959, с. 346]. Помимо принятия срочных мер по укреплению обороны, главным для Григория I было стремление урегулировать отношения с лангобардами дипломатическим путем, но заключению мирного договора всячески препятствовало византийское правительство, которое, однако, и не направляло достаточно войск для защиты своих италийских владений. Наоборот, экзарх Роман забрал большую часть гарнизона из Рима. Несколько раз Рим был окружен лангобардскими войсками, когда в городе не оставалось никакой власти, кроме понтифика: ни префекта, ни командующего войсками. Но и в таких обстоятельствах Григорий I не терял твердости духа и решительности, взяв на себя обязанности гражданской и военной власти. Он лично разрабатывал планы обороны Рима, отдавал приказания военачальникам. Когда в июле 592 года армия Ариульфа стояла под стенами Рима, Григорий решил сам начать переговоры о перемирии с лангобардами. Благодаря крупной сумме денег понтифику удалось заключить перемирие. Однако опасность была отведена ненадолго. Зимой 593–594 года Рим оказался в блокаде армии короля Агилульфа. У Григория I не было другого выхода, как начать переговоры о мире. «И вот [Агилульф] со всей мощью своего войска приступил к осаде города Рима, и там, на ступенях базилики Святого Петра, верховного апостола, встретился со святым Григорием. Будучи смирен его речами, а также восхищен величием мудрости и веры такого мужа, он снял осаду города» (Auctarii Hauniensis extrema, XVII). Безусловно, этот рассказ является реминисценцией широко известного эпизода из жития Папы Льва I, когда тот вышел навстречу вождю гуннов Аттиле и усмирил грозного варвара, убедив его отступить от Рима.