Предъявление Фердинандом прав на венгерский трон определило новое направление в османской политике. После того как потерпевший поражение Заполья удалился из Буды и отправился сначала в Трансильванию, а затем в Польшу, он вступил в переговоры с Сулейманом, которые привели к тому, что в феврале 1528 года между ними был заключен союз. Одержав победу при Мохаче, Сулейман считал, что он как завоеватель вправе распоряжаться венгерской короной, и пообещал ее (но не территорию королевства) Заполье. Султан проявил коварство, поскольку считал царствование Запольи временной мерой, направленной на то, чтобы стабилизировать ситуацию в Венгрии до тех пор, пока он не сможет сам бросить вызов Фердинанду. 10 мая 1529 года Сулейман выступил со своей армией в поход на Вену. По дороге, в Мохаче, Иоанн Заполья был коронован и получил корону почитаемого всеми короля средневековой Венгрии, святого Стефана. Целью этого символического акта было противодействие притязаниям Габсбурга на венгерский трон. Затем у Фердинанда снова отобрали Буду, и Заполья был возведен на венгерский трон. И в австрийских владениях Габсбургов, и в самой Венгрии у Фердинанда было слишком мало людских ресурсов и денег, поэтому весной 1528 года он направил в Стамбул посланников, которые должны были вести переговоры о мире. Но они вернулись домой с пустыми руками.

Действия османской армии в Венгрии всегда были сопряжены с большими трудностями. По равнинам Центральной Европы течет множество больших рек (крупнейшая из которых Дунай), благодаря которым почва на протяжении значительной части года была раскисшей от воды и только в современную эпоху дренажные системы облегчили передвижение по этим землям. Предпринятый в 1529 году поход на Вену изобиловал трудностями, связанными с вопросами снабжения, что было вызвано проливными дождями и паводками. По этой причине войскам султана потребовалось четыре месяца, чтобы преодолеть расстояние от Стамбула до Буды, и еще две недели, чтобы подойти к Вене, куда они прибыли в последние дни сентября. Коммуникации османской армии были слишком растянуты, а сами войска измотаны. Хотя перед осадой стены города были лишь слегка отремонтированы, они выдержали натиск османской армии, но только через три недели Сулейман отдал приказ об отступлении. Его промокшая, испачканная грязью армия вернулась в Белград, а затем и в Стамбул. Для современников, как и для более поздних комментаторов, эта осада Вены (как и та, которая была предпринята в 1683 году во время войн, положивших конец османскому владычеству в Венгрии) стала символом агрессивной политики мусульман в отношении христианского мира и определила их отношение к мусульманскому соседу, которым являлась Османская империя.

В 1532 году Сулейман возглавил проведение еще одной военной кампании в Венгрии, но чтобы подойти к Вене, его войскам надо было взять находившийся в 80 километрах к югу от столицы городок Кёжег (Еюнс), который капитулировал только после трех недель осады. Сулейман согласился оставить во владении Фердинанда северную и западную Венгрию (тогда эта местность называлась «Королевской Венгрией»), но не отказался от своих интересов в этом районе. Летом того же года османская эскадра, находившаяся у берегов Пелопоннеса, подвергалась постоянным атакам армады Габсбургов, под командованием находившегося на службе у Карла талантливого генуэзского адмирала Андреа Дорна, который захватил порты Нафпактос и Корон. Эти неудачи заставили Сулеймана усилить свой флот и назначить главным адмиралом Хайреддина-реиса (его из-за рыжей бороды называли «Барбароссой»), корсара с острова Лесбос, который совершал набеги из Алжира и поступил на службу к Селиму I незадолго до его смерти. Вскоре Нафпактос и Корон были отвоеваны.