Чтобы ослабить агрессию на пути в Иран, Селим отправил чиновников в провинцию Рум на севере центральной части Малой Азии для поименной регистрации живших там кызылбашей. Многие тысячи из 40 000 зарегистрированных были вырезаны и тысячи были арестованы; в силу этого в тылу похода не было никаких волнений, равно как и в последующие пять лет, или около того. Селим также закрыл свои границы с государством Сефевидов, запретив проезд купцов в обоих направлениях – это была торговая война, направленная на то, чтобы разрушить экономику Сефевидов, прекратив экспорт шелка на Запад, а также не допустив ввоза оружия, металла и специй, поступавших в Иран с запада. В качестве предвестника этих радикальных мер Селим изгнал иранских купцов из Бурсы, когда зимовал там в 1512–1513 году.

Преимуществом Селима было также присутствие на восточных границах шаха Исмаила Узбекского государства (Озбеков), претендовавшего на остатки территорий Аккоюнлу и Тимуридов, доставшиеся Сефевидам. В 1510 году Исмаил прогнал узбеков обратно за реку Оксу, но в 1512 году они снова вторглись в северо-восточную провинцию Хорасан и победили армию Сефевидов. Летом 1514 года Селим вступил на территорию Исмаила с запада. Несмотря на заблаговременное предупреждение о намерениях Селима, Исмаил мало что мог сделать для подготовки к сражению, единственная тактика, которую он мог избрать, была тактика выжженной земли на пути движения османской армии.

Суровые условия путешествия через Малую Азию армии Селима, чтобы вступить в бой с шахом Исмаилом, истощили его войска, продовольствия поступало мало, и неспособность догнать Исмаила спровоцировала недовольство. Несмотря на правовое решение, оправдывающее кампанию, в рядах османов поднялся ропот, что неправильно сражаться с братьями мусульманами. Янычары, которые никогда не пытались скрыть свое недовольство, были готовы к немедленному мятежу и расстреляли шатер султана, когда стояли лагерем к северу от озера Ван. Вскоре Селим узнал, что силы шаха Исмаила сосредоточены в Чалдыране (Чалдыранской долине), расположенном к северо-востоку от озера; перспектива близкого сражения успокоила янычар. В битве, произошедшей 23 августа 1514 года, Исмаил выставил 80 000 конных лучников, многие из которых были набраны из племен, покорить которые и было целью Селима, включая Дулкадир и Караман. Силы Селима насчитывали около 100 000 воинов, 12 000 из которых были вооруженные мушкетами янычары. У Исмаила не было не только мушкетов, но и пушек, которых у османов было 500, соединенных цепью, чтобы помешать наступлению Сефевидов. Обе стороны понесли в битве большие потери, особенно среди верховного командования. Одна из жен Исмаила была захвачена и отдана османскому государственному чиновнику, в то время как сам Исмаил бежал с поля боя сначала в Тебриз, а затем на юго-восток. Селим преследовал его до самого Тебриза, куда прибыл 6 сентября, и разграбил город. Было не по времени холодно; возможно, Селим планировал остаться в регионе с намерением сразиться будущей весной, но османские войска, включая всадников из провинций, отказались зимовать на востоке, и он был вынужден повернуть назад к Амасье.

Чтобы успокоить ропот недовольных в армии, нужны были козлы отпущения. Ими стали великий визирь Херсекзаде Ахмед-паша, сделавший длительную карьеру на османской правительственной службе, с тех пор как его привезла с его родины Боснии армия Мехмеда II в 1474 году. Он был смещен, и его место занял второй визирь Дукакинзаде («Сын лука») Ахмед-паша – его отец был албанским дворянином, – который вскоре был казнен за участие в бунте янычар в Амасье, вспыхнувшем в начале 1515 году с целью не допустить еще один поход на восток; Дукакинзаде также подозревался в переписке с Алаюддевле, правителем Дулкадира. Алаюддевле отказался присоединиться к османам в войне против Исмаила, и войско Дулкадира сражалось под Чалдыраном с шахом Сефевидов, посылавшем кызылбашей на помощь Алаюддевле в нападениях на османской границе, чтобы отрезать подвоз продовольствия Селиму. Селим решил положить конец существованию Дулкадира. На этот раз мамлюки не могли помочь Алаюддевле. Дулкадир потерпел поражение от армии Селима в июне 1515 года, и дорога на Сирию и Египет открылась для османов.