В 1488 году османы предприняли одновременное наступление на мамлюков на суше и на море. Херсекзаде Ахмед-паша, недавно освобожденный из плена в Каире, командовал флотом в поддержку сухопутной операции, в то время как армией командовал правитель Румелии Хадым («Евнух») Али-паша. Войдя на спорную территорию, армия захватила несколько крепостей у мамлюков и их вассалов. Оба противника пытались привлечь помощь Запада – из-за договора с мамлюками Венеция отказала Баязиду в использовании Кипра в качестве базы, в то время как Вахид-бей так же безуспешно пытался установить контакты с другими итальянскими государствами. На Родосе испытали облегчение, когда османский флот проплыл мимо, не выдвигая никаких требований – поскольку рыцари Святого Иоанна поддерживали дипломатические и торговые отношения с мамлюкми, они боялись именно османов. Венеция послала на Кипр флот, помешавший армаде Херсекзаде Ахмеда пристать к берегу; вместо этого она причалила в заливе Искендерон на побережье Малой Азии, чтобы противостоять силам мамлюков, когда они двигались на север по дороге из Сирии. Но свирепый шторм разметал османский флот, и мамлюки смогли беспрепятственно продолжить движение по направлению к Адане. Армия Хадыма Али потерпела сокрушительное поражение в произошедшей позднее битве и бежала, преследуемая силами огузо-туркменских племен. Мало утешало то, что мамлюкский отряд, возвращавшийся в Алеппо, был разбит Херсекзаде Ахмедом. Хадым Али отошел в Караман и попытался перегруппировать свои разрозненные силы. Многие из османских провинциальных военачальников, бежавших с поля боя, были доставлены в Стамбул и заключены в крепость Румели-Хисары на Босфоре. Крепость Адана противостояла осаде три месяца, прежде чем османский гарнизон сдал ее мамлюкам. Поражение стоило османам поддержки нескольких огузо-туркменских племен, на которые ранее они могли оказывать влияние, а также позволили Алаюддевле из Дулкадира более открыто отдавать предпочтение мамлюкам, как сильнейшему государству в регионе. Османы отреагировали, поддержав его брата Сахбудака в качестве правителя Дулкадира, но не смогли навязать его кандидатуру, и он был отправлен пленником в Египет, где тоже принял сторону мамлюков.

И все же мамлюки были не в состоянии развить свой успех. В 1490 году их армия вторглась в Караман, чтобы осадить Кайсери в центральной части Малой Азии, лишь для того чтобы ретироваться, узнав, что к ним направляется армия Херсекзаде Ахмед-паши. Мамлюки не могли более нести груз издержек этого противостояния, которое привело к патовой ситуации, и они столкнулись с внутренней оппозицией войне. Османы знали, что их собственные войска, возможно, должны будут скоро противостоять крестовому походу с Запада, и в следующем году был заключен мир: граница между двумя государствами была установлена по перевалу Гюлек, господствовавшему над путями по восточным горам Тавра, а мамлюки сохранили влияние в районе Аданы.

Безрезультатная война османов с мамлюками уже закончилась, когда в 1495 году умер Джем, Баязид мог теперь обратить свое внимание на Запад. Венецианский посол в Стамбуле увидел широкие приготовления, проводившиеся в арсенале в бухте Золотого Рога в 1499 году, но не мог предположить, что целью может быть его республика или ее приморские территории: Венеция проявляла осторожность, держась подальше от любых планов крестового похода, обсуждавшихся в годы плена Джема, и жила в мире с османами с 1479 года. Вместо этого он подумал, как и рыцари-госпитальеры, что армада будет направлена против острова Родос.