После того как султан Мехмед поэтапно осуществил свои цели на западе, османская территория все больше превращалась в единый блок, за исключением нескольких изолированных крепостей, остававшихся в руках врага. Хотя попытки Мехмеда покорить Нафпактос закончились неудачей, Круя и Скутари в северной Албании сдались османам в 1478 и 1479 годах соответственно, последняя несмотря на стойкое сопротивление ее венецианского гарнизона. Нападения на Венецию, предназначенные для того чтобы предвосхитить любые военные операции Венеции на северо-западной границе Османской империи, все больше и больше принимали форму опустошительных набегов, которые в середине 40-х годов XV века глубоко проникали в область Фриули по направлению к самому городу. Смерть Узун Хасана в 1478 году повлияла на решение Венеции просить мира, который был заключен в 1479 году. На последней стадии военных действий Ионические острова, которыми владела семья Токко, вассалы короля Неаполя, были захвачены османами. После заключения мира с Венецией османские набеги приняли новое направление, в Трансильванию и южную часть современной Австрии. Эти нападения осуществлялись нерегулярной легкой кавалерией, которая называлась акынджи, получавшей в качестве вознаграждения львиную долю награбленной добычи. Будучи в правление Мехмеда существенной составляющей османских войск, они насчитывали около 50 000 человек, как мусульман, так и христиан.
Однако самыми дерзкими были крупные морские операции, предпринимаемые против рыцарей-госпитальеров ордена святого Иоанна на острове Родос в восточной части Средиземного моря и против королевства Неаполь в городе Отранто на побережье Италии летом 1480 года. Родос был одним из самых опасных из сохранившихся латинских аванпостов в южных морях османов, и в глазах османов – анахронизмом; кроме того, он помогал Венеции в недавней войне. Помимо досаждавшего уровня пиратства, стратегическое расположение острова на морском пути из Стамбула в Египет давало Мехмеду достаточные основания, чтобы хотеть завоевать его. Теперь османы чувствовали себя в море так же уверенно, как и их средиземноморские соседи, а захват Родоса считался необходимым подготовительным мероприятием для морских операций против Египта и Сирии в поддержку сухопутного захвата мамлюкских территорий, который, по словам Турсун-бея, султан планировал. Но осада, комбинированная морская и сухопутная операция и суровое испытание для флота султана Мехмеда, окончилась неудачей. Рыцари уже давно ждали осады, и соответственно усилили оборонительные укрепления острова. Османским флотом командовал византийский вероотступник Месих-паша. 23 мая он вошел в гавань Мармариса, расположенного на малоазийском побережье напротив Родоса, переправил армию в 63 000 воинов, которая пришла по суше из Стамбула, на остров, и встал лагерем в виду города. После двух неудачных атак османские пушки и мортиры обстреляли город, а минеры подвели подкопы. Защитники продолжали сопротивление и отвергли мирное предложение Месих-паши. Следующая османская атака 28 июля была неудачной, и осаждавшие отступили с большими потерями. В середине августа два корабля, посланные на помощь рыцарям королем Неаполя Ферранте, привезли на остров новость о том, что папа обещал прислать помощь. Это заставило Месих-пашу погрузить свое войско на корабли и отплыть в обратно в Стамбул.
В то самое время, когда два корабля Ферранте плыли на помощь рыцарям, османский флот под командованием Гедик Ахмед-паши отплыл из Влёры (Валона), порта на юге Адриатического моря, чтобы напасть на неаполитанские территории. Крепость Отранто, лишь в одном дне пути (по морю), пала через две недели. Прибытие османских войск на землю Италии вызвало шквал дипломатической активности между итальянскими государствами, которые, похоже, были готовы на этот раз забыть о своих распрях и объединиться для совместной защиты. Была ли та атака на южное побережье Италии первым шагом к осуществлению замысла захватить резиденцию пап в Риме, остается предметом догадок, поскольку Мехмед умер, прежде чем его намерения стали ясны. Среди титулов, на которые претендовал султан Мехмед, был титул «римского цезаря», что указывало на его стремление унаследовать мантию византийского императора на уровне ее величия при Константине и Юстиниане; или же это должно было означать, что у него были планы, касавшиеся самого Рима, что спорно. После Константинополя завоевание Рима представлялось самым большим призом. Если целью Мехмеда был Рим, удивительно, что об этом не упоминает Ашикпашазаде, летописец, бывший решительным сторонником священной войны, и лишь вскользь упоминается в других летописях, составленных в XV веке. И наконец, Мехмед не пытался сохранить свой плацдарм на Апеннинском полуострове, что он должен был сделать, если в действительности имел планы на Рим: в следующем году он отправился на восток, а не на запад.