В то же время отряд казаков совершил поход по р. Иртышу, Оби, Тавде, покорил все области, но понес потери, и в числе погибших оказался атаман Никита Пан. Маметкул был взят в плен и отправлен в Москву, но непримиримым врагом продолжал оставаться хан Карачи, перешедший на службу Ермака. Прикрываясь преданностью Ермаку, Карачи все время изыскивал удобные случаи для нападения на казаков. «В третье лето к Ермаку прибыл посол от Карачи с просьбой о помощи против казахской орды. Ермак поверил ему и отрядил 40 казаков под начальством атамана Ивана Кольцо. Казаки прибыли во владения Карачи и в ночь на 17 августа 1583 года “обманом Карачи льстиваго” подверглись нападению и все были побиты, в числе их погиб и атаман Иван Кольцо». Против Карачи Ермак выслал карательный отряд с атаманом Михайловым. Отряд этот татарами также был уничтожен, и с отрядом погиб и Яков Михайлов. После гибели двух отрядов казаков под начальством лучших атаманов Кучум решил поднять общее восстание против Ермака. Во главе восставших стал хан Карачи. Сибирь и ближайшие юрты оказались окруженными восставшими. В стане казаков начинал ощущаться недостаток продовольствия, начала открываться цинга и смертность. Умер князь Волконский.

Осада казаков продолжалась. Карачи собрал все окрестные племена и придвинул их в непосредственную близость к стенам Сибири, и казаки с 12 марта 1584 года в течение месяца выдерживали настоящую осаду. Для отражения осаждавших казаками была принята решительная операция. В ночь на 9 мая, в канун покровителя казаков Николая Угодника, казаки решили произвести вылазку. Атаман Матвей Мещеряк с отрядом казаков незаметно пробрался между караулами татар и напал на стан Карачи. Стан Карачи был разгромлен: два сына его оказались в числе убитых, сам он едва спасся и бежал с тремя оставшимися в живых из его ближайшего окружения. Казаки заняли стан Карачи.

После поражения Карачи остяки снова признали власть Ермака и мятеж повсюду прекратился. Хан Карачи оставил свои владения и бежал к Кучуму, в Ишимские степи. Для преследования Карачи и завоевания областей, лежащих вверх по течению Иртыша и его притоков Вагая и Ишима, выступил сам Ермак. Совершив удачные походы и покорив ряд областей, Ермак двинулся в сторону кочевья Кучума. Но в пути получил ложные сведения от подосланных гонцов Кучума, что по р. Вагаю движутся бухарские купцы, но Кучум задерживает их. Ермак двинулся вверх по р. Вагаю и дошел почти до ее верховьев, но нигде о купцах не было никаких сведений. Ермак повернул обратно и в ночь на 5 августа 1485 года возвратился в устье слияния Вагая и Иртыша, где часть его отряда продолжала работу по прорытию канала для соединения излучин крутого изгиба Иртыша.

Ночь была бурная: шел сильный дождь и бушевал сильный ветер. Казаки причалили ладьи к берегу Иртыша и крепко заснули, не выставив никакой охраны. Кучум, скрываясь оврагами, все время следовал за казаками и подошел к их лагерю. Чтобы разведать бдительность казаков, Кучум послал приговоренного к смертной казни татарина в стан казаков. Татарин пробился в лагерь казаков, благополучно возвратился и донес Кучуму, что казаки спят и никакой охраны нет. Кучум, не доверяя сведениям, послал его еще раз и приказал принести какие-либо вещественные доказательства. Татарин снова отправился и захватил две пищали и лядунку. После того Кучум решил переправляться через Иртыш и напал на спящих казаков. Татары стали избивать спящих казаков. Ермак, видя «дружину побиваему, и никое надежды мошно имети для животу своему, побеже в струг, и не може дойти, понеже бо вдали расстояние, и ту ввержеся в реку и утопе…».