Торжественное отплытие четырех кораблей из порта Ла-Рошель вызвало новый приступ зависти у врагов Ла Саля. На этот раз в состав экспедиции входило 400 человек, а командиром небольшой флотилии стал морской офицер Божо.

По воспоминаниям очевидцев, Ла Саль и Божо сразу же ощутили взаимную антипатию, а за время долгого пятимесячного плавания неприязнь переросла во вражду, вылившуюся в постоянные стычки.

Корабли благополучно добрались до Мексиканского залива, но затем удача изменила участникам экспедиции. Они направились на запад вдоль побережья, однако не заметили дельту Миссисипи и прошли мимо. Между капитаном флотилии и будущим губернатором произошел очередной спор: один предлагал повернуть на восток, другой – на запад. В итоге спорщики пошли на компромисс. Суда пристали к необитаемому острову Матагорда, отправили поисковые группы в обоих направлениях и стали дожидаться, какая из них вернется со сведениями о реке. Однако разведка ничего не дала: река как будто исчезла. Ла Саль не знал, что высадился значительно западнее Миссисипи. Перезимовав на острове, участники экспедиции решили выполнить хотя бы часть планов и обзавестись убежищем на случай нападения индейцев. В устье реки Лавака был построен форт, и начались бесконечные походы в поисках водного пути к Великим озерам.

Тем временем случилась новая беда: вначале один из кораблей затонул, а второй был захвачен испанцами. Затем Божо, не предупредив остальных, отплыл на двух кораблях во Францию, и положение людей стало угрожающим. Они остались без продовольствия. Попытка вырастить зерно потерпела неудачу: с трудом вспаханное и засеянное поле залили дожди, и все посевы пропали. Кроме того, ослабленные французы столкнулись с болезнями, и численность экспедиции вскоре сократилась до трех десятков человек.

Ла Саль решил не дожидаться верной смерти и любой ценой добраться до Великих озер. Оттуда он бы нашел путь к французским поселениям с закрытыми глазами. Поначалу отряд собирался идти по суше. Затем был разработан более удачный план: найти Миссисипи и против течения добраться до племен, с которыми во время прошлой экспедиции французы заключили союз.

Остатки экспедиции вышли в море на лодках. Ла Саль выбрал верное направление, но не учел, что к тому времени команда ненавидела его за перенесенные лишения. Незадолго до того, как французы достигли поселений, возник стихийный бунт. Ла Саля убили выстрелом из мушкета. Его убийцу тут же пристрелили, однако для исследователя все было кончено. Он так и не успел насладиться преимуществами нового титула или разбогатеть. Официальной датой смерти первопроходца считается 19 марта 1687 года.

В заключение стоит привести слова биографа Ла Саля, Шарльвуа, которые могли бы стать эпитафией на его могиле: «У него не было недостатка ни в решимости, чтобы отважиться на рискованное предприятие, ни в постоянстве, чтобы довести любое дело до конца, ни в твердости духа, чтобы противостоять препятствиям, ни в средствах, чтобы осуществить свои замыслы. Однако он не сумел снискать любовь и приобрести расположение тех людей, в чьих услугах он больше всего нуждался…»

Постоянное противостояние между французскими и английскими колонистами продолжалось всю первую половину XVIII века. Это было кровавое время, когда при содействии индейских племен вырезались целые поселения. Англия и Франция периодически заключали перемирия, использовали захваченные в Канаде населенные пункты как разменную монету в большой игре, развернувшейся в заморских колониях. Например, Второй Ахенский мир, заключенный в 1748 г., позволил французам вернуть канадскую крепость Луисбург в обмен на возвращение индийского Мадраса, недавно отбитого у англичан. В 1750-х гг. успехи французов в Канаде были настолько велики, что Англия серьезно обеспокоилась текущим положением дел. Весной 1757 г. корпус французской армии под предводительством Риго де Водрея атаковал форт Уильям-Генри. Летом того же года Луи де Монкальм (1712–1759 гг.) с семитысячным войском заставил форт капитулировать. Англичане попытались ответить захватом Луисбурга, однако на этот раз им не удалось добиться успеха.