Пока Александр учреждал новое управление на захваченных землях, обеспечивал коммуникации, закладывал города, персы собирали все наличные силы, чтобы дать грекам решающий бой. Теперь речь шла уже об охране «сердца Персии», ее крупнейших городов – Персеполя, Вавилона, Суз. Армия Дария III сосредоточилась в 400 км севернее Вавилона у местечка Гавгамелы. Туда же в сентябре 331 г. до н. э. подошли войска Александра Македонского. За время двухгодичной передышки персидское преимущество в численности войск еще увеличилось. Их армия под Гавгамелами насчитывала 80 тысяч человек, в том числе 12 тысяч кавалерии, 100 боевых колесниц, 15 слонов. У Александра же было 50–60 тысяч воинов, в том числе 4–7 тысяч конницы.

Боевой порядок македонян состоял из центра (фаланга тяжелой пехоты), правого фланга под командой Филона (македонская конница) и левого фланга под командой Пармениона (союзная греческая пехота). Фланги прикрывали легкие конница и пехота. Во второй линии находилась средняя пехота. Перед фронтом расположились лучники, которые должны были встретить колесницы персов. Дарий также расположил свои войска в две линии: в первой выстроилась пехота, во второй – вспомогательные войска. На флангах первой линии расположилась конница; впереди персы выставили колесницы и слонов. Равнинная местность и численное превосходство позволяли персам рассчитывать на успех.

Дарий начал сражение, бросив в атаку колесницы и слонов. Колесницы были снабжены серпами и должны были буквально выкосить македонские ряды, но те вовремя получили приказ расступаться перед «машинами смерти». Колесницы, не нанеся никакого вреда, проехали сквозь войско противника, за первой линией ими овладели конюхи Александра при поддержке средней пехоты. Частично наступление отразила легкая пехота, поражая возниц стрелами и хватая лошадей за поводья.

После первой неудачи Дарий приказал перейти в наступление по всему фронту, но в то же время Александр Македонский тяжелой конницей нанес стремительный удар по левому флангу противника. Здесь персидская конница была опрокинута и обращена в бегство. Успех флангового удара был поддержан македонской фалангой, вклинившейся в образовавшийся разрыв боевого порядка персов.

На своем правом фланге воинам Дария удалось прорвать линию врага, но затем, вместо того чтобы развивать успех, недисциплинированное разноплеменное персидское воинство принялось грабить обоз. Мародерство было прекращено македонской средней пехотой, выступившей в роли тактического резерва.

Тем временем конная группа под командованием самого македонского царя прошла по персидским тылам и внезапно обрушилась на правое крыло персов сзади. Дарий едва ли не первым покинул поле боя, за ним потянулась вся его армия. Персы в беспорядке бежали в направлении Арбел. Уже на следующий день авангард македонской армии оказался в 75 км от места сражения.

Диодор сообщает, что армия Александра Великого потеряла лишь 500 человек, весь огромный обоз персидского войска оказался в руках победителей. Теперь перед македонским царем был открыт путь на Вавилон, после взятия этого города были захвачены Сузы с царской казной, затем Персеполь. Держава Ахеменидов перестала существовать, Александр стал считать себя законным наследником побежденного им Дария III. В его руках уже была колоссальная территория, но завоевания на этом не прекратились. «Сын Амона» уже не мог остановиться, он мечтал объединить под своей властью всю ойкумену. Впереди были Бактрия, Согдиана, Индия…