После смерти папы и опалы Чезаре, против которого ополчились все обиженные, властителям Феррары недвусмысленно намекали избавиться от навязанной невестки и жены, но к ней все привязались. Лукреции только запретили привезти к себе сына и детей Чезаре, так как наследника мужу (Геркулеса II) она родила лишь в апреле 1508 г., когда брата уже не было в живых. Но запретить помогать материально и защитить их будущее ей не могли, тем более после смерти старого герцога, когда Лукреция стала правящей герцогиней Феррары. Только ее забота сохранила жизни детям Чезаре.

А на смену угасшим страстям пришла новая любовь. И хотя ревнивый Альфонсо постарался отдалить жену от испанцев и даже построил внутренний переход из официальных апартаментов в личные покои Лукреции, она нашла себе нового поклонника – им стал ее деверь, Франциско Гонзага, маркграф Мантуанский, деликатный и внимательный. Но дальше переписки дело тоже не зашло: поклонника разъедал сифилис, и он был импотентом. Однако по приказу ревнивого мужа был убит поверенный влюбленных Эрколе Строцци.

Образ жизни Лукреции изменился, теперь над ней не довлели отец и брат, в чьих руках она была послушной игрушкой, козырной картой и в чем-то жертвой. Ведь жить среди разврата и оставаться чистой – это удел святых, а она родилась страстной женщиной. Теперь Лукреция покровительствовала поэтам и художникам, и двор д’Эсте был признан одним из самых просвещенных. Альфонсо, уезжая по делам или на очередную войну, спокойно оставлял управление герцогством на жену, которой помогал совет из десяти граждан. Пережитые совместно с мужем опасности – поход на Феррару папы Юлия II, четырехлетняя война, пленение и побег Альфонсо, отлучение его от церкви – полностью примирили супругов. Людовик XII, настойчиво требовавший дать отставку Лукреции после смерти папы, признал, что «эта женщина из тех государынь, которые достойны соперничать с королевой Франции». К тому же оказалось, что она прекрасная мать и преданная жена.

После смерти злобного Юлия II (1513 г.) папа Лев X помирился с Феррарой и Мантуей, а его личным секретарем стал поэт и старый друг Лукреции Пьетро Бембо. Прекрасная дама из Феррары очень изменилась, стала религиозной, под тонкими рубашками носила власяницу и усердно посещала церковь. Дети росли в приличной обстановке и получили надлежащее воспитание. Лукреция заранее была спокойна за судьбу каждого: герцог Геркулес II соединился в браке с Рене Французской, дочерью Людовика XII, и стал предком Генриха де Гиза; Ипполит II стал кардиналом и был одним из самых щедрых меценатов; Франческо получил титул маркиза де Массаломбарда; Элеонора постриглась в монахини и стала аббатисой монастыря Тела Господня в Ферраре. Лукреция была по-прежнему прекрасна. Людовико Ариосто, воспевший ее накануне свадьбы, вновь превозносит ее в поэме «Неистовый Роланд»: «Своей особой красотой, своей великой осторожностью она превосходит само совершенство». Жители Феррары тоже не могут нахвалиться своей госпожой.

В 1518 г. умерла 77-летняя мать Лукреции Роза Ваноцци. После смерти Александра VI, любовника и отца ее детей, она сумела заслужить всеобщее уважение и завещала все свое громадное состояние церквам, больницам и детям бедняков. По приказу Льва X ей были оказаны почести, которых обычно удостаивались кардиналы. Лукреция не могла попрощаться с матерью – она ожидала ребенка и беременность протекала очень тяжело. Ей не было еще 40 лет, а жизненных сил у нее не осталось. Дочь умерла сразу после крещения, а у Лукреции началась родильная горячка. Она получила от Льва X полное отпущение грехов. Десять дней не отходил от ее постели муж, с которым они вместе прожили, страдая и радуясь, 17 лет.